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L’anatomie et les fonctions des cellules

Destruction et réparation cellulaires (VI)

Comme tout organisme luttant pour survivre, la cellule eucaryote subit en permanence des stress, des agressions et des menaces du monde extérieur. Certaines agressions vont soit affecter les tissus cellulaires soit directement la structure de l'ADN. A l'image d'une "guerre totale", l'organisme va réagir en exploitant tout le potentiel de son système de défense immunitaire et de ses moyens de réparation.

Quels sont ces agents agressifs et parfois pathogènes ? Les agressions cellulaires sont initiées par des microbes (bactéries et virus) et des agents toxiques comme l'urée ou les radicaux libres de l'oxygène (des dérivés réactifs de l'oxygène) qui peuvent empoisonner et tuer les cellules s'ils ne sont pas éliminer.

D'autres agressions proviennent d'agents génotoxiques non ionisants tels que les champs électromagnétiques (ondes radios et UV solaires) ou ionisants comme la radioactivité et peuvent endommager l'ADN lors d'une exposition prolongée.

Heureusement et contrairement à un machine, un organisme vivant ne s'use pas ou très lentement car il a la faculté de s'auto-entretenir. Mais ces mécanismes de réparation et de régénérescence ont tout de même des limites qui dépendent de l'espèce, du type de lésion et de tissu.

Document Nadine Wiper-Bergeron/U.Ottawa.

Chez l'homme, dans le cas le plus simple d'une lésion superficielle limitée à l'épiderme, la plaie va se cicatriser d'elle-même. Un caillot de sang va tout d'abord se former sur la blessure pour endiguer l'écoulement de sang puis grâce à l'intervention de globules blancs (leucocytes et fibroplastes), de cellules épithéliales et de fibrilles de collagène notamment, la plaie va se résorber en quelques semaines.

Si la blessure est plus profonde, il faudra éventuellement réaliser une suture des lèvres de la plaie pour facilier la cicatrisation voire dans les cas extrêmes procéder à une greffe de tissu en prenant certaines précautions concernant les antigènes comme nous venons de l'expliquer.

Au niveau cellulaire, les agressions peuvent conduire à une destruction massive de cellules saines. Certaines cellules vont se rétablir avec le temps grâce à des balises d'alerte et des mécanismes internes de réparation parfois épaulés par des cellules souches.

Ainsi certains animaux (étoile de mer, crabe, poisson zèbre, verre de terre, salamandre, axolotl, etc) peuvent être amputés d'un membre ou avoir un organe altéré suite à une agression mais grâce au pouvoir régénératif des cellules souches ou de macrophages (des cellules du système immunitaire qui chez l'homme facilitent la cicatrisation), ils retrouveront un nouveau membre ou un organe intact au bout de quelques mois (le crabe étant aidé par ses mues successives). Ce mécanisme de régénération est parfois tellement performant que le poisson zèbre (Danio rerio) par exemple bien connu des aquariophiles est capable de régénérer ses ailerons et même une altération de son muscle cardiaque. Quant à l'axolotl, elle peut pratiquement subir une régénération complète de n'importe lequel de ses tissus. Cette faculté extraordinaire que les chercheurs étudient en détails provient probablement du fait qu'elle peut vivre toute sa vie à l'état embryonnaire. Un jour ce petit animal nous aidera à vaincre des maladies handicapantes ou dégénératives.

En 2011, Gerritt Begemann et les chercheurs de l'Université de Constance en Allemagne, ont démontré que cette faculté de régénération fait appel à l'action de l'acide rétinoïque dont on ignorait jusqu'à présent le rôle précis (on sait qu'il s'agit d'une forme oxydée de la vitamine A dont il partage certaines fonctions et sert notamment à traiter les inflammations, l'acné et à prévenir certains cancers comme la leucémie).

Malheureusement, à l'inverse du poisson zèbre ou de l'axolotl, malgré ou peut-être du fait de sa complexité, le corps humain n'est pas doté du pouvoir de régénération. En effet, une fois que les tissus organiques humains sont devenus adultes, soit peu après la période néonatale, les organes ne contiennent plus de cellules souches fonctionnelles : l'organisme n'a plus la capacité de régénérer ses tissus ni de reformer des organes comme peut le faire un foetus.

En revanche, à partir de cellules différenciées matures et donc spécifiques à un tissu ou un organe, par manipulation génétique et culture in vitro, les chercheurs peuvent réobtenir des cellules souches pluripotentes.

Prélèvement et usage des cellules souches.

C'est la raison pour laquelle la recherche génétique dans le domaine des cellules souches est si prometteuse car elle permet en théorie de régénérer des cellules même chez une personne très âgée et atteinte de maladie dégénérative (par ex. la maladie de Hunter qui affecte pratiquement tous les organes) et surtout de maladies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer, de Parkinson, etc) parfois héréditaires.

A ce propos, le premier médicament obtenu à partir de cellules souches matures mésenchymateuses fut approuvé au Canada en 2012, c'est le Prochymal qu'on peut administrer dans le cas de la maladie du greffon contre l'hôte ou GVHD (Graft-Versus-Host Disease) liée au rejet du greffon.

En attendant que la thérapie génique soit généralisée, si la destruction des cellules est irréversible, par exemple suite à une infection virale qui souvent détruit les cellules hôtes, dans ce cas en plus de la maladie le sujet présentera des effets secondaires plus ou moins importants selon qu'il s'agit de cellules saines à croissance lente (par ex. les cellules du foie) ou rapide (cellules sanguines, muqueuse, peau, etc). Ces conséquences se rapprochent des effets secondaires de la radiothérapie qui, trop souvent encore, détruit des cellules saines.

Enfin, si des molécules d'ADN ont été endommagées, comme dans le cas des cellules saines abîmées, des balides d'alertes (dans ce cas-ci le gène HIRA notamment qui assure plusieurs fonctions, y compris dans l'embryogenèse) vont déclencher un mécanisme de reconstruction des molécules d'ADN altérées.

En revanche, si l'ADN est endommagé de manière irréversible, le sujet peut subir des mutations génétiques, soit de son vivant soit qu'il transmettra à sa descendance. Certains patients peuvent être traités par chimio ou radiothérapie et chirurgie afin de tuer ou d'extraire les cellules tumorales se développant de manière anarchique et accélérée, mais si la tumeur ou la malformation est importante, c'est souvent accompagné d'un handicap. Ceci dit, la médecine fait tous les jours des progrès.

Nous verrons dans l'article consacré aux bactéries et virus que ces microbes sont justement à l'origine de pas mal d'agressions et de maladies. C'est un univers peuplé de créatures très étranges, aussi utiles que dangereuses et dans tous les cas fascinantes par leurs facultés.

La mort cellulaire

Une cellule peut mourir de trois manières : de mort naturelle, par nécrose et par apoptose. La mort naturelle fait partie du cycle de vie des cellules. 

Combien de cellules meurent chaque jour dans notre corps ? Les chiffres sont très variables. Certains citent une fourchette entre 50 et 70 milliards de cellules éliminées chaque jour, d'autres jusqu'à 300 milliards de cellules seraient éliminées chaque jour et remplacées mais à des rythmes différents selon leur fonction.

Microphotographies électroniques à balayage grossies 7000x de deux globules blancs, l'un normal et l'autre en phase de mort cellulaire programmée ou apoptose. Document Medical Images.

Les globules blancs sont remplacés toutes les heures, les cellules de l'épiderme toutes les semaines et des cellules très spécialisées comme les neurones peuvent échapper à la mort programmée pendant des décennies. Mais toutes les cellules vieillissent normalement, même celles qui sont régulièrement remplacées car des erreurs de copie peuvent apparaître et contribuer au vieillissement cellulaire. En moyenne, toutes les cellules de notre corps sont remplacées tous les 7 ans !

La nécrose se produit lorsqu'une cellule est abîmée par un agent extérieur, une blessure corporelle, un poison, une infection ou une coupure de l'approvisionnement en sang (par ex. lors d'une crise cardiaque ou d'un accident vasculaire cérébral). Lorsque les cellules meurent de nécrose, la situation peut vite se compliquer. En effet, la mort cellulaire provoque une inflammation qui peut causer une détresse ou se généraliser et mettre la vie du patient en danger.

L'apoptose dont on voit plusieurs exemples ci-joints (et une autre photo) est en revanche une méthode certes fatale mais très "civilisée" par laquelle la cellule infectée se suicide. Comparée à la nécrose, le nettoyage d'une apoptose est beaucoup plus simple. Le but de cette autodestruction est d'éviter la propagation du virus dans l'intérêt du plus grand nombre, la survie de l'organisme.

Cette mort cellulaire est génétiquement programmée, ce qui signifie que les gènes internes ou externes à la cellule gardent le contrôle de cet évènement sous la dépendance d'effecteurs cellulaires (ceux qui répondent au stimulus). Suite à un stress, les cellules qui passent par l'apoptose - elles ne l'ont pas choisi - meurent en réponse à ces signaux. Mais elles peuvent aussi bien recevoir un message leur disant qu'elle doivent continuer à vivre.

Parmi les déclencheurs externes ou voie extrinsèque, citons l'intervention d'un lymphocyte T cytotoxique qui au simple contact de la membrane cellulaire va y déclencher l'apoptose grâce à l'activation des récepteurs Fas et d'une cascade d'autres "récepteurs de mort" tel DR4/TRAIL-R1.

Parmi les déclencheurs internes ou voie intrinsèque, l'apoptose est généralement provoquée par des messages émis par la cellule elle-même, comme par exemple un facteur de transcription (p53) en cas de dommage important à l'ADN. Suite à ce signal, les mitochondries vont devenir perméables et cesser de fonctionner, interrompant le mécanisme énergétique métabolique aérobique qui va engendrer un stress ou pression oxydative. Elles passent ensuite en phase cytosolique (liquide) où interviennent les caspases et le facteur d'apoptose (AIF) qui vont induire la mort cellulaire.

Microphotographie électronique à balayage colorisée d'une cellule apoptique (bleue) fortement infectée par des Covid-19 (jaune). Document Flickr/NIH/NIAID.

Cela ne veut pas dire que l'apoptose est un processus parfait. Parfois, les mauvaises cellules se suicident et parfois, celles qui devraient disparaître survivent. Tout dépend des messages que reçoit la cellule concernée. Toutes les cellules ont un niveau de sensibilité variable aux déclencheurs positifs et négatifs, de sorte que parfois les mauvaises cellules meurent ou survivent.

Autrement dit, si la cellule propose, ce sont les gènes qui finalement décident si la cellule doit survivre ou mourir grâce à des gènes de survie et de mort cellulaire exprimant des protéines spécifiques. Selon Wattre, "une apoptose précoce permet de contrôler la production virale et d'établir la clairance virale grâce aux CTL (les lymphocytes T cytotoxiques). Une apoptose retardée permet au virus de se répliquer, de diffuser et d'échapper à l'inflammation et à la réponse immune. Un blocage de l'apoptose entraîne la persistance et la latence virales ou la transformation cellulaire" (cf. Cheng et Ferrell, 2018; P.Wattre, 1999). Tout est dit ou presque.

Lorsqu'une cellule est obligée de se suicider, des protéines appelées caspases entrent en action. Elles décomposent les composants cellulaires nécessaires à la survie et stimulent la production d'enzymes appelées DNases, qui détruisent l'ADN dans le noyau de la cellule.

Tout d'abord et tant qu'elle vit encore, la cellule envoye des signaux de détresse, auxquels vont répondent des macrophages.

La cellule va ensuite se désassembler au cours d'un processus appelé le claquage de la membrane apoptique : la  cellule rétrécit, son noyau se condense (pycnose) et la paroi cellulaire forme des "blebs" ou bulles membranaires qui facilitent la fragmentation des organites qui perdent rapidement leur fonction. Ensuite, le noyau se fragmente (caryorrhexie) et des corps apoptiques qui ne dépassent pas 5 microns se forment.

Finalement, les macrophages arrivés sur le site absorbent par phagocytose les corps apoptiques, les cellules rétrécies et tous les fragments suspects qu'ils trouvent, ne laissant aucune trace derrière eux, de sorte que ces cellules n'ont aucune chance de provoquer des dommages causés par les cellules nécrotiques.

L'apoptose diffère également de la nécrose en ce qu'elle est essentielle au développement humain. Par exemple, chez le foetus humain, ses doigts et ses orteils sont reliés les uns aux autres par une sorte de membrane. L'apoptose la fait disparaître, lui laissant 10 doigts et 10 orteils séparés. Parfois cette division est incomplète et conduit à des malformations. À mesure que notre cerveau se développe, l'organisme fabrique des millions de cellules de plus qu'il n'en a besoin; celles qui ne forment pas de connexions synaptiques subissent une apoptose pour que les cellules restantes fonctionnent correctement. La mort cellulaire programmée est également nécessaire pour démarrer le processus de menstruation.

Des chercheurs tentent de moduler l'apoptose afin de contrôler cette mort cellulaire programmée. Des médicaments anticancéreux et les rayonnements par exemple, agissent en déclenchant l'apoptose dans les cellules malades. De nombreuses maladies et troubles sont liés à la vie et à la mort des cellules comme le SIDA, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, tandis qu'une diminution de l'apoptose peut signaler un lupus ou un cancer. Comprendre comment réguler l'apoptose pourrait être la première étape pour traiter ces maladies.

Mort cellulaire et cohésion du tissu épithélial

Les épithéliums sont des tissus présents dans de nombreuses parties du corps dont l'épiderme et les muqueuses internes. Ils sont composés de couches de cellules juxtaposées (comme un pavement) jouant le rôle de barrière mécanique et chimique face aux attaques des agents environnementaux mais également des effets de leur propre renouvellement.

Le renouvellement des tissus repose sur la formation de nouvelles cellules par division cellulaire et sur l'élimination des cellules mortes. Les mécanismes régulant la capacité des épithéliums à maintenir leur cohésion lors de l'élimination des cellules mourantes afin que les tissus conservent leur forme et leur intégrité restent encore méconnus.

L'élimination et le renouvellement cellulaires sont des situations courantes dans l'organisme qu'on peut observer lors de l'embryogénèse ou lors du maintien des tissus adultes. A titre d'exemple, dans l'intestin d'un adulte, plus de dix milliards de cellules peuvent être éliminées chaque jour. Comment l'organisme gère ces éliminations tissulaires tout en maintenant la cohésion du tissu et son imperméabilité ?

 Dans un article publié dans la revue "Development Cell" en 2021 (cf. aussi CNRS), Romain Levayer de l'institut Pasteur et ses collègues ont découvert un nouveau processus permettant aux cellules éliminées de protéger temporairement leurs voisines de la mort cellulaire et de maintenir ainsi la cohésion du tissu. Ce mécanisme de protection est essentiel car toute perturbation conduit à des pertes transitoires d'imperméabilité. En effet, les chercheurs ont observé que lorsque ce mécanisme est désactivé, l'élimination simultanée de plusieurs cellules voisines empêche le maintien de la cohésion des tissus. Ces défauts de cohésion pourraient être à l'origine d'inflammation chronique.

Pour comprendre ce mécanisme, les chercheurs ont étudié les épithéliums de drosophile (la mouche du vinaigre) dont l'organisation épithéliale est très similaire celles des humains.

A gauche, schéma de l'impact des impulsions ERK sur l'inhibition de la mort cellulaire. Le feedback ERK permet de préserver les cellules voisines. A droite, marquage de cellules épithéliales. La ligne bleue montre une cellule mourante. Les cercles en pointillés blancs montrent un signal ERK dans les noyaux des cellules voisines. La barre d'échelle vaut 10 microns. Documents R.Levayer et al. (2021).

En utilisant des marqueurs fluorescents sensibles à l'activité des protéines, l'équipe a montré que la mort d'une cellule entraîne l'activation temporaire de la voie EGFR-ERK (epidermal growth factor receptor - extracellular signal-regulated kinases) chez les cellules voisines, une voie d'activation de signaux cellulaires connue pour son implication dans la régulation de la survie des cellules. Les chercheurs ont observé que l'activation de la voie transitoire EGFR-ERK permet de protéger pendant environ une heure les cellules voisines de la mort cellulaire, empêchant ainsi l'élimination simultanée d'un groupe de cellules. Cela suggère que la robustesse des épithéliums avec des taux élevés d'élimination cellulaire est une propriété émergente de la rétroaction ERK locale.

Selon Levayer, "Nous savions déjà que cette voie est un régulateur central de la survie des cellules dans le tissu, nous avons toujours été surpris d'observer de telles dynamiques de protection entre les cellules".

Ces observations confirment que les tissus sont capables de mettre en place des mécanismes empêchant les éliminations groupées de cellules. Selon Levayer, "Ces observations sont importantes car elles illustrent l’incroyable capacité d’auto-organisation des tissus biologiques, une propriété qui leur permet de résister à de nombreuses conditions de stress. Ainsi, il n'y a pas besoin d'un chef d'orchestre pour déterminer où et quand les cellules meurent, tout est basé sur des communications très locales entre cellules voisines".

Ce processus semble avoir été conservé au cours de l'évolution. Ainsi, le même mécanisme de protection basée sur des activations locales de EGFR-ERK a été découvert de façon indépendante dans des lignées de cellules humaines (cf. l'article de Olivier Pertz et al. dans la même revue). Les résultats de cette deuxième étude suggèrent que le mécanisme de protection est conservé, même entre des espèces séparées depuis plusieurs centaines de millions d'années. Il s'agirait donc d'un mécanisme relativement universel.

Les prochaines études viseront à déterminer si la perturbation de ce mécanisme de coordination des morts cellulaires et les pertes répétitives de l'imperméabilité des tissus pourrait être une des causes d'inflammation chronique, ce phénomène provoquant des maladies souvent fatales.

Le vieillissement

Le vieillissement est un enjeu de santé publique primordial et de nombreux instituts de recherches étudient les mécanismes fondamentaux qui conduisent au vieillisement. Une meilleure compréhension de ce processus permettra à chacun de vieillir en meilleure santé. Avec le vieillissement de la population (25% de la population d'Europe de l'Ouest aura plus de 65 ans en 2030), c'est un enjeu stratégique majeure pour les décennies à venir.

Actuellement, la plupart des personnes âgées décèdent de maladies dites "de civilisation" non transmissibles telles que les cardiopathies, le cancer et le diabète, plutôt que de maladies infectieuses ou parasitaires et ceci même dans les pays pauvres.

La sénescence qui est un phénomène qui limite la prolifération de cellules endommagées par un stress, a été associée au vieillissement. L'accumulation de cellules sénescentes dans les tissus contribue ainsi à la détérioration des organes et au développement des maladies liées au vieillissement. En conséquence, l'élimination de ces cellules a été associée à un ralentissement du vieillissement et à l’allongement de la vie en bonne santé dans des modèles animaux.

Surexpression de HTRA3 et atteinte mitochondriale dans la sénescence réplicative. Les deux images montrent la sublocalisation de HTRA3 et des mitochondries dans les fibroblastes (à gauche vieillissement précoce et à droite sénescent). Les cellules immunomarquées pour l'ATP synthase ß (vert) révèlent les mitochondries, HTRA3 (rouge) et la coloration de Hoesch révèle les noyaux (bleu). La barre d'échelle = 10 µm. Pour chaque cellule, un grossissement de 2.5x est illustré à droite. La pointe de flèche indique la colocalisation HTRA3/ATP synthase ß, la flèche indique l'HTRA3 extra-mitochondrial et le triangle indique les mitochondries sans détection de signal HTRA3. Document C.Crochemore et al. (2019).

Clément Crochemore de l'Institut Pasteur et ses collègues ont publié en 2019 dans la revue "Nature Communications", un article démontrant que l’épuisement progressif de la protéine CSB conduit directement les cellules dans la voie du vieillissement. Cet épuisement est un phénomène très précoce, et donc déterminant dans le processus de vieillissement cellulaire.

CSB est impliquée dans le syndrome de Cockayne, une maladie touchant environ une personne sur 200000 dans les pays européens (cf. Orphanet). L'absence de cette protéine ou sa dysfonction provoque un vieillissement précoce, une photosensibilité, des troubles neurologiques progressifs et un déficit intellectuel chez les patients atteints du syndrome de Cockayne.

Les microbiologistes savaient déjà que l'absence de la protéine CSB engendrait des dysfonctionnements dans les mitochondries. Selon Miria Ricchetti, coauteure de cette étude, "nous avons découvert que ces mêmes altérations sont présentes au cours de la sénescence cellulaire, un processus strictement lié au vieillissement normal."

Cette découverte montre que la protéine s'épuise progressivement à mesure que les cellules prolifèrent, les engageant ainsi irrémédiablement dans la voie sans issue de la sénescence. L'épuisement de CSB est piloté par des modifications épigénétiques (des modifications réversibles et modulables de l’expression des gènes qui n'altèrent pas l'ADN) qui bloquent son expression au niveau de l'ADN.

Une étude antérieure réalisée par les mêmes chercheurs avait notamment identifié une molécule capable de corriger les altérations cellulaires de patients atteints du syndrome de Cockayne. Cette nouvelle étude démontre que cette molécule est aussi capable d'atténuer l'engagement des cellules saines vers la sénescence.

Selon Ricchetti, "ces études démontrent un lien important entre le processus de vieillissement accéléré (pathologique) et le vieillissement normal, et révèlent que la protéine CSB est un facteur clé contre le vieillissement cellulaire."

En guise de conclusion

Grâce à l'invention du microscope électronique et au développement des moyens informatiques, nous comprenons un peu mieux qu’hier comment fonctionne une cellule et comment combattre les agents infectieux.

A la mi-1990 par exemple, des chercheurs du MIT ont célébré un évènement historique en créant une molécule capable de s’auto-répliquer. En 2010, le généticien Graig Venter et son équipe ont créé une cellule bactérienne vivante à partir d'un génome de synthèse. Ces deux inventions rendent compte du travail colossal que les chercheurs ont accompli en l'espace d'un siècle en biologie moléculaire.

Complété par les travaux sur le génome et les cellules souches, si demain nous ne pourrons sans doute pas encore créer une cellule viable artificiellement, nous pourrons en tous cas utiliser son patrimoine génétique pour éradiquer bien des tares et des maladies dont nous sommes parfois porteurs.

Ceci dit, discutant du système immunitaire et des maladies, on ne peut pas éluder les questions du tiers-monde et des médicaments qui seront abordées dans l'article consacré au développement durable.

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Pour plus d'informations

Sur ce site

Anatomie du corps humain

Bactéries et virus

L'élimination des bactéries et virus

Le rôle des virus dans l'évolution

A la recherche de la première cellule vivante

Extraction de l'ADN d'une banane

Le génie génétique

Livres

L'Histoire du corps humain, Daniel Lieberman, JC.Lattès, 2015

Biologie, Peter Raven et al., de boeck, 2005/2020

Biologie, Neil Campbell et al., Pearson, 2012

Biologie cellulaire et moléculaire, Gerald Karp, de boek, 2004/2018

Des premières bactéries à l'homme : L'histoire de nos origines, Jean-Claude Gall, L'Harmattan, 2009

Anatomie et physiologie humaines, René Lachaîne et Elaine N. Marieb, Pearson Education, 1992/2005

Le gène égoïste, Richard Dawkins, Mengès, 1978; Armand Colin, 1990; Odile Jacob, 2003

Des bactéries et des hommes, Willy Hansen et Jean Freney, Privat, 2002

Construire une cellule, Christian de Duve, de boeck, 1990

Sur Internet

eBiologie

Les gènes et le comportement (cours de neurociences)

La cellule eucaryote (cours de biologie), U. de Picardie Jules Verne

Les acides aminés (PDF), Michel Sève, U.Joseph Fourier

Le corps humain, René St-Jacques

Eléments de cytologie (SiO2)

Cours d'histologie, Marie Paule Defresne, ULiège

Molecular Art, David S. Goodsell

Homeobox Database (base des gènes homéotiques)

The Human Protein Atlas

UniProt (Covid-19)

Protein DataBase (PDB)

The CRISPR Journal (revue sur l'édition génomique)

U.S. National Library of Medecine

Visible Body, blog éducatif US

Pathology image resources, U.Utah

Ressources en biochimie, CHH-PS

Organisation Mondiale de la Santé, OMS.

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