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Les zoonoses

Le grand rhinolophe européen ou chauve-souris fer à cheval Rhinolophus ferrumequinum. Document Minden Pictures.

Les réservoirs naturels de virus

La zoonose est une infection (ou infestation) transmise de l'animal à l'homme. La tristement célèbre Covid-19 propagée par le SARS-CoV-2 entre dans cette catégorie. C'est le septième coronavirus capable d'infecter les humains. Quatre d'entre eux sont des virus du rhume (229E, NL63, OC43 et KHU1) mais les deux autres (SARS et MERS) sont plus graves. Le SARS-CoV-2 à l'origine de la Covid-19 provoque des pathologies encore plus graves, du moins chez une minorité de patients.

Le Dr George Fu Gao, directeur du CDC chinois et auteur de plusieurs articles remarqués dans la revue "NEJM" (New England Journal of Medicine) dès janvier 2020 résume tout le problème : "le virus de la Covid-19 est très très spécial. Personne n'avait prévu un tel comportement, avec autant d'asymptomatiques. Mais qu'un coronavirus ait provoqué une pandémie, cela, en revanche, n'a rien d'étrange".

Les zoonoses sont à l'origine de la plupart des maladies émergentes et de toutes les pandémies. Elles préoccupent tous les épidémiologistes et nos gouvernements (dont les ministres de la Santé, de l'Agriculture, de l'Economie, des Classes moyennes et de l'Écologie, du moins en théorie) car elles menacent le développement économique, le bien-être humain et l'intégrité des écosystèmes. Mais nous verrons que les épidémies dépendent aussi du changement climatique et qu'à ce titre nous avons tous un rôle à jouer pour garder notre planète en bon état afin de préserver notre santé. C'est une question de survie pour l'humanité.

Décrivons pour commencer l'origine de la pandémie la plus importante de ces dernières années, celle du Covid-19.

Origine du SARS-CoV-2

La plus ancienne trace probable du SARS-CoV-2 correspondrait à la souche HCoV-OC43. Il s'agit de la forme humaine d'un coronavirus découvert chez les bovins. Sur base de son évolution, on a pu remonter à un ancêtre commun remontant à 130 ans soit vers 1889 (cf. M.van Ranst et al., 2005). Ce virus est à l'origine d'une épidémie de "grippe russe" survenue en Eurasie entre 1889 et 1894 durant laquelle les patients présentaient des symptômes similaires à ceux de la Covid-19 actuelle. Ensuite, cette épidémie s'est éteinte mais le virus n'a pas disparu. En effet, la souche HCoV-OC43 compte parmi les virus responsables du rhume commun et d'une pneumonie chez les personnes sensibles.

Toutefois, on ne peut pas apporter la preuve certaine qu'il s'agit de l'ancêtre du SARS-CoV-2 car à la fin du XIXe siècle on savait à peine ce qu'était un microbe et on ignorait en grande partie qu'ils pouvaient transmettre des maladies (les premiers travaux de Pasteur sur les maladies remontent à 1862-1877).

De nos jours, grâce à l'intelligence artificielle, en particulier à l'apprentisssage automatique, les bioinformaticiens ont classifié et analysé plus de 5000 séquences génomiques virales dont les 29 séquences du SARS-CoV-2 disponibles dès le 27 janvier 2020. Au total plus de 61 millions de paires de bases furent examinées et des comparaisons entre les différents coronavirus furent réalisées.

Des résultats intéressants sur l'étude du génome du SARS-CoV-2 furent publiés dans la revue "PLOS One" le 24 avril 2020 par le bioinformaticien Gurjit S. Randhawa de l'Université de Western Ontario au Canada et ses collègues. Leur étude complète l'analyse réalisée par Davide Zella de l'Université de Maryland et ses collègues portant sur le taux de mutation du SARS-CoV-2 publiée dans le "Jounal of Transactional Medicine" le 22 avril 2020 et l'analyse génomique publiée par Kristian G. Andersen de l'insitut de recherche Scripps et ses collègues dans la revue "Nature" le 17 mars 2020 dont un extrait est présenté ci-dessous à gauche.

A gauche, comparaison de la séquence génomique de la protéine S du SARS-CoV-2 avec celle d'autres coronavirus dont celles de chauves-souris rhinolophes et du pangolin. A droite, l'arbre phylogénique du SARS-CoV-2. 49 génomes ont été identifiés au 1 novembre 2020 dont 7 souches du SARS-CoV-2. Documents K.Andersen et al. (2020) et Nextstrain.

L'analyse phylogénétique de la protéine RdRp (dont l'enzyme catalyse la réplication de l'ARN), des protéines S et de l'alignement complet du génome du SARS-CoV-2 ainsi que leur comparaison avec d'autres coronavirus ont montré qu'elles présentent seulement 51.8% d'homologie avec le MERS. En revanche, elles présentent 87.7% d'homologie avec deux protéines du coronavirus du SARS, bat-SL-CoVZXC21 et bat-SL-CoVZC45, qu'on retrouve chez les chauves-souris chinoises fer à cheval Rhinolophus sinicus. Ces résultats suggèrent clairement que le virus provient de chauves-souris.

RaTG13 du Rhinolophus affinis : 96.2% d'identité avec le SARS-CoV-2

Le second plus proche parent connu du SARS-CoV-2 avec 96.2% d'homologie génomique est un coronavirus de chauve-souris chinoise Rhinolophus affinis nommé BetaCoV/bat/Yunnan/RaTG13/2013, RaTG13 en abrégé, qui a été étudié à l'Institut de virologie de Wuhan dès 2013 (cf. Y.Li et al., 2020; X.Li et al., 2020; Z-L.Shi et al., 2020). On reviendra sur cette souche en épidémiologie. Par comparaison, le pangolin évoqué précédemment présente seulement 91% d'homologie (cf. Z.Zhang et al., 2020), ce qui est assez faible en matière de dérive génétique.

Des recherches ultérieures ont montré que la souche RaTG13 de la chauve-souris Rhinolophus affinis possède sur sa protéine S un domaine de liaison au récepteur cellulaire (RBD) assez différent du RBD du SARS-CoV-2 de Wuhan. Sur les 17 acides aminés formant le RBD du variant RaTG613, seuls 11 sont identiques à ceux du RBD du SARS-CoV-2. Cela signifie que le variant RaTG13 ne se fixe pas de manière optimale au récepteur ACE2 humain. Les chercheurs ont donc supposé qu'il devait exister un autre coronavirus dont le RBD serait plus proche de celui du SARS-CoV-2 et se lierait donc mieux au réceptreur ACE2.

A gauche, le second plus proche parent connu du SARS-CoV-2 avec 96.2% d'homologie génomique est le coronavirus BetaCoV/bat/Yunnan/RaTG13/2013, RaTG13 en abrégé, que porte la chauve-souris chinoise Rhinolophus affinis. Notons que cette espèce est menacée d'extinction et figure sur la liste rouge de l'IUCN depuis 2008. A droite, la chauve-souris chinoise fer à cheval Rhinolophus sinicus porteuse des coronavirus bat-SL-CoVZXC21 et bat-SL-CoVZC45.

Dans les séquences du SARS-CoV-2, il y a plus de 99% de similarité avec celles du virus apparu à Wuhan mais et un manque de diversité entre les souches suggérant l'existence d'une lignée et d'une source communes, y compris pour la souche humaine, chez les chauves-souris du genre Rhinolophus qui représenteraient les réservoirs naturels du SARS-CoV-2. De nouvelles études ont confirmé cette filiation.

BANAL-52 des R. malayanus et R. pusillus : 96.85% d'identité avec le SARS-CoV-2

Dans un article publié sur "Research Square" (non validé) le 17 septembre 2021 et bientôt dans "Nature", l'équipe de Marc Eloi de l'institut Pasteur travailla en collaboration avec leurs collègues de l'institut Pasteur au Laos et de chercheurs de l'Université du Laos. Entre juillet 2020 et janvier 2021, ils ont capturé dans des filets 24 chauves-souris dans quatre sites répartis à travers le Laos. Ils ont ensuite prélevé sur ces chauves-souris de la salive, du sang, des matières fécales ou de l'urine avant de relâcher les animaux sur leur lieu de capture.

Modélisation de la répartition des principales espèces de rhinolophes dans le sud-est de l'Asie. Document W.Shi et al. (2021).

L'analyse des prélèvements par RT-PCR ainsi que de l'ARN viral a pemis aux chercheurs de découvrir que les chauves-souris du Laos hébergent des coronavirus dont le RBD ne diffère du SARS-CoV-2 que par seulement un ou deux acides aminés.

Des séquences de Sarbecovirus (le sous-genre de la famille des Bêtacoronavirus auquel appartient le SARS-CoV-2) ont été identifiées au Laos chez des chauves-souris rhinolophes appartenant à trois espèces différentes : R. malayanus, R. marshalli et R. pusillus. Les chauves-souris contaminées par un Sarbecovirus provenaient toutes du district de Feuang dans la province de Vientiane. Ce Sarbecovirus fut nommé BANAL (contraction de BAT et ANAL en raison de la méthode de prélèvement). Ces virus découverts au nord du Laos en 2020 sont les coronavirus BANAL-52 isolé chez R. malayanus et BANAL-103 isolé chez R. pusillus.

Tous les Sarbecovirus isolés chez les chauves-souris au Laos partagent la même caractéristique : R. marshalli, R. malayanus et R. pusillus sont dépourvus de la séquence génomique codant le site de clivage de la furine (cf. les protéases) que possède le SARS-CoV-2. Ce site moléculaire joue un rôle majeur lors de la fusion entre les membranes virale et cellulaire ainsi que dans la transmission du virus.

Noton que certains chercheurs ont supposé que cette séquence fut intentionnellement introduite dans le génome du SARS-CoV-2. Mais cette éventuelle manipulation génétique in vitro n'a jamais été prouvée et est considérée comme une rumeur qui a été écartée du débat scientifique.

Le séquençage complet de cinq sarbeconvirus du Laos indique que le génome du SARS-CoV-2 est un génome mosaïque résultant de la recombinaison d'au moins cinq séquences génétiques. En effet, le génome du SARS-CoV-2 renferme des séquences déjà identifiées chez des coronavirus des chauves-souris R. malayanus (RmYNO2) et R. pusillus (RpYNO6) isolés en Chine, dans le sud du Yunnan en 2019 ainsi que chez R. affinis en 2013 (RaTG13), et chez de nouveaux coronavirus isolés lors de cette dernière étude au Laos en 2020. Autrement dit, le SARS-CoV-2 est le résultat de la recombinaison de fragments génétiques d'au moins 5 chauves-souris d'espèces différentes et ne dérive donc pas d'un ancêtre unique.

Le coronavirus BANAL-52 présente 96.85% d'homologie génomique avec le SARS-CoV-2. Les coronavirus BANAL-52 et BANAL-103 ont en commun 16 acides aminés sur les 17 dans le RBD conservés dans le SARS-CoV-2 qui se lient au récepteur ACE2 humain tandis que BANAL-236 possède 15 acides aminés sur les 17 du RBD du SARS-CoV-2.

Enfin, le coronavirus de la chauve-souris R. shamelia isolé au Cambodge possède 13 acides animés sur les 17 du RBD du SARS-CoV-2, soit deux de plus que la souche RaTG13 de Chine.

Le plus proche parent du SARS-CoV-2 avec 96.85% d'homologie génomique est le coronavirus BANAL-52 isolé sur les chauve-souris Rhinolophus malayanus (gauche) en Chine en 2019 et Rhinolophus pusillus (droite) au Laos en 2020. Ces chauves-souris vivent dans toute l'Asie du Sud-Est continentale. Documents ASM et Kevin/Flickr.

Selon les chercheurs de l'institut Pasteur, "l'histoire évolutive du SARS-CoV-2 est plus complexe qu'attendu". Le variant RaTG13 isolé chez la chauve-souris Rhinolophus affinis dans la province chinoise du Yunnan en 2013 ne peut plus désormais être considéré comme l'ancêtre le plus proche du SARS-CoV-2.

Concernant l'origine géographique du coronavirus, selon les chercheurs, il est probable que le premier foyer viral à l'origine de la pandémie de Covid-19 apparut en Chine, au sud de la province du Yunnan, chez des chauves-souris vivant dans des grottes autour du Mékong.

Mais la distribution géographique de ces espèces de rhinolophes s'étend à toute l'Asie du Sud-Est continentale; elles vivent également dans les grottes karstiques du Laos, au Myanmar, au Vietnam, en Thaïlande, au Cambodge et en Malaisie péninsulaire.

Le SARS-CoV-2 est-il apparu après la recombinaison avec des chauves-souris et des coronavirus inconnus ou indépendamment comme une nouvelle lignée qui contamina les humains ? Si on combine l'identification de la protéine ACE2, du SARS et d'autres souches de Sarbecovirus, l'hypothèse selon laquelle le SARS-CoV-2 est issu des chauves-souris fut jugée très probable par les chercheurs.

Il apparaît également que les chauves-souris et les oiseaux, tous deux des vertébrés volants à sang chaud, sont des hôtes idéaux et facilitent l'évolution et la dissémination des coronavirus. On retrouve les chauves-souris comme source des alphacoronavirus et bêtacoronavirus, et les oiseaux pour les gammacoronavirus et deltacoronavirus.

Grâce à l'apprentissage automatique (machine learning), des ordinateurs peuvent rapidement analyser le génome des virus et établir des regroupements à travers des cartes des distances moléculaires tridimensionnelles ou MoDMap3D ((Three dimensional Molecular Distance Maps). Grâce à cet outil des chercheurs ont obtenu les cartes ci-dessus. (a) 3273 séquences virales représentant 11 familles virales et du domaine Riboviria, (b) 2779 séquences virales classant 12 familles virales du domaine Riboviria, (c) 208 séquences de Coronaviridae classées par genre. Document G.S. Randhawa et al. (2020).

Enfin, quand serait apparu le premier coronavirus ? Selon une étude publiée en 2012 par l'équipe du microbiologiste P.C. Woo de l'Université de Hong Kong, l'analyse de l'horloge moléculaire a montré que l'ancêtre commun le plus récent de tous les coronavirus remonte à environ 8100 ans avant notre ère. Ceux des alphacoronavirus, bêtacoronavirus, gammacoronavirus et deltacoronavirus datent respectivement d'environ 2400, 3300, 2800 et 3000 ans avant notre ère.

Le variant Omicron originaire de la souris ?

La prolifération des mutations du SARS-CoV-2 a forcé les chercheurs à reconsidérer l'origine de certains variants, notamment Omicron donc la transmissibilité est très élevée.

Dans un article publié dans le "Journal of Genetics and Genomics" le 24 décembre 2021, une équipe de chercheurs chinois dirigée par Wenfeng Qian de l'Institut de Génétique et de Biologie du Développement de l'Académie Chinoise des Sciences a déclaré que le variant Omicron pourrait provenir d'une mutation survenue chez la souris après qu'elle ait été infectée par des humains lors d'une zoonose inverse (voir plus bas), notamment par des patients immunodéficients sévères.

Selon les chercheurs, la plupart sinon tous les nouveaux variants du SARS-CoV-2 pourraient avoir évolué chez la souris avant d'être retransférés aux humains.

Cette théorie du "saut d'espèce" ou "saut d'hôte" est fondée sur le constat que la séquence génétique codant la protéine S du variant Omicron présente une plus forte sélection positive que celle des autres variants du SARS-CoV-2 présents chez les humains.

A gauche, caractérisation des mutations pré-pandémique d'Omicron. A: Un total de 45 mutations ponctuelles d'Omicron ont été observées avant la phase pandémique (branche O en violet) conduisant au MRCA d'Omicron (point en rouge) dans l'arbre phylogénétique. B: La distribution génomique des 45 mutations pré-pandémique d'Omicron et les mutations détectées dans chaque ancêtre des quatre autres principaux variants préoccupants ou VOC (Alpha, Bêta, Gamma et Delta) et les mutations identifiées à partir des isolats de SARS-CoV-2 de trois patients Covid sévères. Les courbes représentent la densité des mutations. A droite, analyse en composantes principales du spectre moléculaire des mutations du SARS-CoV-2 qui se sont accumulées chez l'humain et diverses espèces hôtes. Les ellipses représentent les zones de 95% de confiance pour chaque espèce hôte. Documents W.Qian et al. (2021) adaptés par l'auteur.

Les chercheurs ont identifié 45 mutations acquises par Omicron depuis sa divergence avec la lignée B.1.1. Le spectre moléculaire de ces mutations ressemble aux spectres associés à l'évolution virale qu'on observe dans l'environnement cellulaire de la souris. Les mutations de la protéine S d'Omicron se superposent significativement aux mutations connues du virus qui améliorent son adaptation aux hôtes de la souris. Cette théorie expliquerait pourquoi Omicron paraît si différent quand on le replace dans l'arbre phylogénétique.

Cependant d'autres chercheurs estiment que cette théorie ne serait pas tout à fait vraie car le substitut murin du récepteur ACE2 humain ne se verrouille pas facilement sur la protéine S du SARS-CoV-2. De plus, si cette liaison fonctionnerait pour Omicron, elle devrait aussi potentiellement fonctionner pour les autres variants. Or aucun d'eux n'est présent chez la souris. Et ce qui est vrai pour la souris, devrait aussi être vrai pour les animaux domestiques et le bétail. Or à ce jour, aucun animal proche de l'homme n'a été contaminé par Omicron. Et même s'il y aurait quelques cas, ce serait anecdotique.

Il n'empêche que cette étude soulève la question de l'origine de la haute transmissibilité d'Omicron à laquelle les scientifiques n'ont pas (encore) de réponse.

Découverte d'un variant d'Omicron chez le cerf à queue blanche

Selon une étude publiée sur "bioRxiv" (non validée) le 25 février 2022 par l'équipe de Bradley Pickering de l'Agence Canadienne d'Inspection des Aliments (ACIA), un variant de type Omicron du SARS-CoV-2 qui semble très différent des variants en circulation a été découvert dans une population de cerfs à queue blanche (Odocoileus virginianus) vivant en Ontario, au Canada.

Ce nouveau variant fut détecté pendant la saison de chasse. Les chasseurs ont apporté les cerfs qu'ils ont tués aux scientifiques qui ont prélevé des échantillons qui se sont avérés positifs au SARS-CoV-2. Le même variant fut également trouvé chez une personne de la même région qui avait été en contact avec un cerf. Cependant, la saison de chasse est terminée dans cette région et la vague Omicron est passée, compliquant la poursuite de la surveillance.

Le variant appartient au clade WTD de l'Ontario. Selon les chercheurs, il est difficile de déterminer comment ce variant a évolué, car sa lignée est passée inaperçue et n'a pas été échantillonnée dans le contexte de la pandémie de Covid-19 pendant près d'un an. Ils estiment que le variant se serait propagé des humains aux cerfs, puis à au moins un humain. Mais jusqu'à présent, il n'y a aucune preuve de transmission entre humains, et il est peu probable que ce variant constitue une menace immédiate pour les humains.

Deux cerfs de Virginie. Document Eva Hambach/AFP.

Le nouveau clade du SARS-CoV-2 compte 76 mutations génétiques (dont 51 dans ORF1ab et 9 dans la protéine S) qui le distinguent de la souche originale de Wuhan. Près de la moitié de ces changements - 37- ont été observés chez les animaux, mais 23 d'entre eux n'ont jamais été identifiés auparavant chez les cerfs. Il est possible que nous assistons à une évolution du coronavirus dans un réservoir animal. Mais actuellement rien ne permet de l'affirmer.

Les ancêtres les plus proches du nouveau clade remontent à février ou avril 2021 chez des humains et chez des visons du Michigan (situé juste à côté de l'Ontario) mais on ignore de quelle espèce précise il provient.

Les vétérinaires savent que les cerfs sont les hôtes idéaux pour le SARS-CoV-2. Ils sont très sensibles aux infections, mais comme beaucoup d'animaux leurs symptômes sont généralement bénins (type rhume ou toux) et du fait qu'ils vivent en groupes, ils propagent facilement le virus.

Les premières expériences en laboratoire suggèrent que le nouveau variant est facilement neutralisable par des anticorps créés en réponse à la vaccination, ce qui rend ce variant peu susceptible de constituer une menace immédiate. Le problème est ce qui pourrait arriver dans le futur.

Selon Pickering, "Je crois que la plupart des gens pensent - et c'est vrai - que les humains sont à l'origine de la pandémie. A présent, il semble qu'elle circule dans la faune. Ce risque est toujours là et le variant pourrait, à tout moment, resauter sur les humains".

Pickering et ses collègues vont essayer de relancer leur surveillance de la population de cerfs afin de suivre l'évolution du virus.

Selon J. Scott Weese, spécialiste des zoonoses à l'Université de Guelph au Canada, "si les cerfs sont devenus un véritable réservoir animal, ce sera un problème délicat à résoudre, et cela signale une nouvelle phase de la pandémie. Nous devons aller au-delà d'une approche centrée sur l'humain. Individuel signifie individu, cela ne signifie pas les gens. Peu importe si le variant circule chez 100 millions de personnes dans une région du monde entièrement vaccinée ou s'il circule chez 10 millions de cerfs en Amérique du Nord. Il circule, et à mesure que le virus circule et se réplique, c'est ainsi que les mutations se produisent".

Nous savons d'expérience que lorsqu'un virus (SARS-CoV-2, peste porcine africaine, etc) apparaît dans une population d'animaux d'élevage, comme les visons au Danemark, les sangliers et les porcs en Belgique et en France ou les hamsters vendus dans les animaleries de Hong Kong, il faut généralement les abattre tous pour éteindre le foyer épidémique. Ce n'est pas possible lorsque le virus se trouve dans une population d'animaux sauvages.

Nous verrons qu'il existe des vaccins pour animaux, mais les vétérinaires les utilisent pour la même raison qu'ils les donnent aux humains, pour prévenir les maladies et empêcher l'animal - un tigre dans un zoo, par exemple - de tomber gravement malade ou de mourir. Les vaccins ne sont pas très efficaces pour prévenir la transmission. Selon Weese, "Nous aurions besoin d'un vaccin animal qui soit meilleur qu'un vaccin humain. Les vaccins animaux étant d'une technologie plus ancienne, ce serait donc une barre assez haute à fixer".

Premier cas de zoonose du SARS-CoV-2 du chat vers l'être humain

Selon un article publié dans la revue "Emerging Infectious Diseases" par le CDC américain en juillet 2022, un chat infecté par le SARS-CoV-2 en août 2021 a éternué devant une vétérinaire et lui à transmis le virus. Depuis le début de la pandémie, c'est le premier cas de zoonose entre le chat et l'être humain.

Voici ce que relate le rapport. Le 15 août 2021, à Songkhla, une province du sud de la Thaïlande, la patiente A, une vétérinaire de 32 ans auparavant en bonne santé qui vivait seule dans un logement sur le campus, s'est rendue à l'hôpital universitaire Prince of Songkla, située dans le district de Hatyai, avec des antécédents de fièvre, d'écoulement nasal clair et de toux productive depuis 2 jours. Les résultats d'un examen physique, y compris une radiographie pulmonaire, étaient par ailleurs sans particularité. Interrogée sur ses antécédents, elle a déclaré que 5 jours plus tôt, elle et deux autres vétérinaires (patients E et F) avaient examiné un chat appartenant à deux hommes (patients B et C).

Un chat détendu. Document D.R.

Les patients B et C, un fils et un père de 32 et 64 ans, sont originaires de Bangkok. Ils furent déclarés positifs au SARS-CoV-2 par RT-PCR un jour plus tôt et furent transférés à l'hôpital universitaire Prince of Songkla en raison de l'indisponibilité de lits d'hôpital à Bangkok. Les patients B et C accompagnés de leur chat furent transférés le 8 août 2021 par ambulance. À leur arrivée, les patients furent immédiatement placés dans une salle d'isolement. Le chat qui dormait sur les mêmes lits que les patients fut transporté à l'hôpital vétérinaire universitaire pour un examen par le patient A le 10 août 2021 et s'est avéré cliniquement normal.

Le patient A récupéra des échantillons d'écouvillonnage nasal et rectal du chat. Pendant l'écouvillonnage nasal, le chat sous sédation éternua face au patient A. Les trois vétérinaires portaient des gants jetables et des masques respiratoires N95 mais sans écran facial ni lunettes. L'examen du chat dura environ 10 minutes.

Trois jours après l'exposition au chat, le patient A est devenu symptomatique mais n'a pas demandé de consultation médicale avant le 15 août, lorsque les résultats du test RT-PCR du chat se sont avérés positifs pour le Covid-19. Lors de l'enquête, des échantillons d'écouvillonnage nasopharyngé du patient A contenaient un niveau détectable de SARS-CoV-2. Les patients A, B et C et le chat furent place en salle d' isolement à l'hôpital. Les résultats des tests d'écouvillonnage des patients E et F étaient négatifs.

Aucun contact étroit entre le patient A et le virus n'a été diagnostiqué. Les enquêtes de recherche des contacts de l'ensemble des 30 membres du personnel travaillant à l'hôpital vétérinaire ont identifié un contact supplémentaire avec le Covid-19, un vétérinaire qui travaillait dans le service des grands animaux (patient G). Le patient G présenta de la fièvre 1 jour avant l'arrivée du chat et fut testé positif au Covid-19 le 13 août 2021. Il n'a signalé aucun contact direct ou indirect avec le chat ou les patients A, E ou F.

Les chercheurs de l'Université Prince of Songkla ont génotypé l'entièreté du génome des coronavirus retrouvés chez les patients A, B, C et sur le chat. Le génome du virus était identique pour les trois vétérinaires, mais différent de ceux qui étaient présents dans la population infectée de cette ville entre juillet et septembre 2021.

Chronologie de la transmission présumée du SARS-CoV-2 du chat à l'homme en Thaïlanden en août 2021. Document CDC.

Dans leurs conclusions les chercheurs confirment que "les séquences identiques du génome du SARS-CoV-2 obtenues du patient A et les séquences dérivées du chat et de ses 2 propriétaires, ainsi que le chevauchement temporel des infections animales et humaines, ont indiqué que leurs infections étaient épidémiologiquement liées. Parce que la patiente A n'a eu aucune rencontre préalable avec les patients B ou C, elle a probablement contracté le SARS-CoV-2 du chat lorsqu'il a éternué sur son visage [...]."

"La chaîne de transmission des infections par le SARS-CoV-2 dans ce cluster a probablement commencé à Bangkok. Les chats sont connus pour être sensibles à l'infection par le SARS-CoV-2, en particulier lors d'interactions étroites avec des humains présentant des infections symptomatiques par le SARS-CoV-2. Étant donné que les chats infectés ont des périodes d'incubation et de contagiosité relativement courtes, ce chat n'avait probablement pas contracté le Covid-19 plus d'une semaine avant de transmettre la maladie au patient A.

Bien que les contacts directs ou indirects (fomites) soient également des voies de transmission potentielles à la patiente A, ces possibilités sont moins probables car elle portait des gants et s'était lavé les mains avant et après avoir examiné le chat. La transmission par l'éternuement du chat est supposée en raison de cette rencontre brève mais très rapprochée. Les seuils de cycle RT-PCR relativement bas dans l'écouvillon nasal obtenu chez le chat suggèrent que la charge virale était élevée et infectieuse. Parce que la patiente A portait un masque N95 sans écran facial ni lunettes, sa surface oculaire exposée était vulnérable à l'infection par les gouttelettes expulsées par le chat. Son infection signifie la possibilité d'une transmission oculaire et l'importance de porter des lunettes de protection ou des écrans faciaux en plus d'un masque lors d'interactions à courte distance avec des humains ou des animaux à haut risque.

En résumé, nous avons fourni des preuves que les chats peuvent transmettre l'infection par le SARS-CoV-2 aux humains. Cependant, l'incidence de cette méthode de transmission est relativement rare en raison de la courte durée (médiane de 5 jours) pendant laquelle les chats excrétent des virus viables. Néanmoins, pour éviter la transmission du SARS-CoV-2 de l'homme au chat, les personnes suspectées ou confirmées de Covid-19 doivent s'abstenir de tout contact avec leur chat. La protection des yeux dans le cadre de la protection individuelle standard est recommandée pour les soignants lors d'interactions étroites avec des chats suspectés d'être infectés."

L'intelligence artificielle pour prédire les zoonoses

La propagation d'autres coronavirus par les chauves-souris est un problème croissant de santé publique qui s'accentue en raison de l'augmentation de la pression anthropique sur les biotopes à travers l'expansion des activités agricoles et le changement climatique qui forcent les réservoirs naturels de virus à se rapprocher des êtres humains. On y reviendra (voir plus bas).

Le rhinolophe roux (Rhinolophus rouxii) a été identifié par Colin J. Carlson et ses collègues comme un hôte probable mais non détecté du bêtacoronavirus. Ce spécimen vit dans les Monts Knuckles au Sri Lanka. Document Vincent Luk.

Malgré les investissements importants dans la surveillance des maladies infectieuses tant au niveau national que mondial, il reste difficile d'identifier et de surveiller les réservoirs sauvages de virus qui pourraient un jour contaminer les humains.

A grand renfort d'algorithmes mathématiques, les modèles statistiques sont de plus en plus utilisés pour trier et hiérarchiser les espèces sauvages à échantillonner sur le terrain, mais les prédictions générées à partir de l'un de ces modèles peuvent être très incertaines. De plus, les scientifiques suivent rarement les résultats - succès ou échec - de leurs prédictions après les avoir faites, ce qui rend difficile l'apprentissage ou de tirer les leçons des erreurs et de créer de meilleurs modèles à l'avenir. Ensemble, ces limitations signifient qu'il existe une grande incertitude quant aux modèles les mieux adaptés à cette tâche.

Pour améliorer ces prédictions et éliminer ces contraintes, une équipe internationale de chercheurs dirigée par Colin J. Carlson, professeur émérite au Département de microbiologie et d'immunologie et membre du Centre pour la Science et la Sécurité de la Santé Mondiale (GHSS) au Centre Médical de l'Université de Georgetown au Canada eut l'idée de faire appel à l'intelligence artificielle dont on connait déjà les performances en microbiologie par exemple pour prédire l'évolution des variants.

Les chercheurs ont démontré que l'intelligence artificielle a la capacité de prédire quels virus pourraient contaminer les humains, quels animaux les hébergent et où ils pourraient émerger. Les résultats de leurs travaux ont fait l'objet d'un article publié dans la revue "The Lancet Microbe" en 2022.

Pendant 18 mois, les chercheurs ont identifié des espèces de chauves-souris spécifiques susceptibles de porter des bêtacoronavirus grâce auxquelles ils ont développé un ensemble de modèles prédictifs d'hôtes réservoirs probables.

Selon Carlson, "Si vous voulez trouver ces virus, vous devez commencer par dresser le profil de leurs hôtes - leur écologie, leur évolution, même la forme de leurs ailes. L'intelligence artificielle nous permet de prendre des données sur les chauves-souris et de les transformer en prédictions concrètes : où devrions-nous chercher le prochain SARS ?"

Cette étude suggère que le nombre de virus étroitement apparentés pourrait être important, avec plus de 400 espèces de chauves-souris dans le monde (sur 1421 connues en 2018, cf. batnames) susceptibles d'héberger des bêtacoronavirus.

Un rhinolophe roux. Il est commun en Inde (Pondicherry et Calcutta) et au Sri-Lanka et a été signalé dans le sud de la Chine. Document Brock et Sherri Fenton.

Selon Greg Albery, postdoctorant au Département de biologie de l'Université de Georgetown et coauteur de cette étude, le Covid-19 a donné l'impulsion pour accélérer leurs recherches, "C'est une opportunité vraiment rare. En dehors d'une pandémie, nous n'en apprendrions jamais autant sur ces virus en si peu de temps. Une décennie de recherche s'est réduite à environ un an de publications, et cela signifie que nous pouvons réellement montrer que ces outils fonctionnent".

Au cours du premier trimestre 2020, les chercheurs ont développé huit modèles statistiques différents qui ont prédit quels types d'animaux pourraient héberger des bêtacoronavirus. Pendant plus d'un an, l'équipe a ensuite suivi la découverte de 40 nouveaux hôtes chauves-souris de bêtacoronavirus pour valider les prédictions initiales et mettre à jour dynamiquement leurs modèles.

Les chercheurs ont découvert que les modèles exploitant les données sur l'écologie et l'évolution des chauves-souris fonctionnaient extrêmement bien pour prédire de nouveaux hôtes. En revanche, les modèles de pointe comme les réseaux neuronaux ou fractals qui utilisent des mathématiques de haut niveau mais moins de données biologiques ont fonctionné à peu près aussi bien ou moins bien que les modèles basés sur le hasard.

Grâce à leur modèle, les chercheurs ont pu établir une liste restreinte des espèces de chauves-souris qui devraient être étudiées plus avant. Après avoir identifié ces hôtes probables, la prochaine étape consistera à investir dans la surveillance mondiale pour comprendre où et quand les bêtacoronavirus sont susceptibles de se propager. Sur base des prédictions de leur modèle, Carlson et son équipe travaillent actuellement avec d'autres chercheurs à travers le monde pour vérifier si les échantillons de chauves-souris abritent les coronavirus identifiés par l'IA.

Selon Carlson, "Si nous dépensons moins d'argent, de ressources et de temps à rechercher ces virus, nous pouvons mettre toutes ces ressources dans des choses qui sauvent réellement des vies sur la route. Nous pouvons investir dans la construction de vaccins universels pour cibler ces virus, ou surveiller les retombées chez les personnes qui vivent près des chauves-souris. C'est un gagnant-gagnant pour la science et la santé publique".

La zoonose inverse

Dans le langage courant, on parle de zoonose inverse quand l'être humain transmet un virus à un animal, notamment aux mammifères comme les animaux domestiques (cf. PNUE, OMS).

En théorie, un bêtacoronavirus comme le SARS-CoV-2 ne devait pas se transmettre à nos chiens et chats qui sont sensibles au coronavirus alpha, bien que nous n'ayons aucune certitude scientifique.

Toutefois, en mars 2020 on découvrit un chat en Belgique porteur du virus (cf. Acad. Méd. fr, RTBF) et 15 chats parmi 102 chats examinés à Hong Kong soit ~15% étaient aussi porteurs du virus. Onze parmi les quinze chats avaient produits des anticorps. Ces animaux auraient contracté le virus auprès des personnes avec lesquelles ils vivent (cf. Global Times).

Document D.R.

Le 2 mai 2020, l'École Nationale Vétérinaire d'Alfort (Enva) annonça la détection du premier chat porteur du Covid-19 en France. Comme pour des cas précédemment identifiés dans le monde, le chat vivait avec une personne malade du Covid-19.

Une étude publiée dans le journal "NEJM" le 13 mai 2020 suggéra que les chats peuvent être des "hôtes intermédiaires silencieux" du Covid-19, des porteurs sains. Selon l'étude, trois chats ont été inoculés avec le Covid-19 puis appariés dans un ménage avec trois chats qui n'avaient pas le virus. L'étude a montré que dans les trois jours, les défenses immunitaires de tous les chats inoculés ont détecté le virus, et dans les huit jours tous les chats qui étaient en bonne santé ont également été testés positifs au Covid-19. Fait intéressant, aucun des six chats de l'étude n'a montré de symptômes, ni changement de température corporelle ni perte de poids ou une maladie oculaire.

Le 8 juin 2020, dans la revue "Morbidity and Mortality Weekly Report", le CDC américain annonça la contamination de deux chats par le Covid-19 aux Etats-Unis (un chat de 4 ans dans le comté de Nassau et un chat de 5 ans dans le comté d'Orange). Dans les deux cas, il n'y a pas de preuve d'une contamination par des humains bien que les deux chats vivaient chez des particuliers. Selon les auteurs de l'article, "Ces données confirment à ce jour que les animaux ne jouent pas un rôle important dans la propagation du SARS-CoV-2, bien que la transmission d’humain à animal puisse se produire dans certaines situations", confirmant l'étude publiée dans "NEJM".

Les deux chats présentaient des symptômes légers : éternuements, larmoiements et une légère léthargie et ont guéri quelques jours plus tard sans aucun soin.

Dans un communiqué de l'AFP publié le 27 juillet 2020, un chat fut contaminé au Royaume-Uni. Selon les experts de l'enquête sanitaire, "la contamination a eu lieu du maître vers le chat". L'animal avait d'abord été diagnostiqué par un vétérinaire comme souffrant d'herpès virus félin, mais un échantillon testé par la suite au Covid-19 s'est révélé positif (cf. BBC).

Le berger allemand Buddy est le premier chien décédé du Covid-19 en juillet 2020. Document R.Mahoney.

Des chiens ont également été contaminés par le Covid-19. A Hong Kong, deux parmi quinze chiens ayant un propriétaire étaient porteurs du virus. Il s'agit d'un poméranien mâle castré de 17 ans et d'un berger allemand de 2.5 ans. Les deux chiens ont développé des anticorps et sont restés asymptomatiques pendant la quarantaine (cf. M.Peiris et al., 2020). Un chien d'arrêt fut également contaminé.

Aux Etats-Unis, le premier chien testé positif au Covid-19 est mort après avoir présenté des symptômes apparemment semblables à ceux de beaucoup d'humains. Buddy, un berger allemand de sept ans, était tombé malade en avril 2020, à peu près au même moment où son propriétaire Robert Mahoney se remettait lui-même du Covid-19. Buddy semblait avoir le nez bouché et des difficultés à respirer, et son état n'a cessé de se détériorer au fil des semaines. M. Mahoney et son épouse Allison, qui vivent à New York, ont finalement décidé d'euthanasier le chien le 11 juillet, lorsque Buddy commença à vomir des caillots de sang, à avoir du sang dans ses urines et à ne plus pouvoir marcher (cf. National Geographic, Twitter).

Selon le "National Geographic", au 29 juillet 2020, 12 chiens et 10 chats furent testés positifs au Covid-19 aux Etats-Unis.

Selon Peiris, "ces éléments de preuve suggèrent qu'il s'agit d'exemples de transmission du SARS-CoV-2 d'homme à animal. Il n'est pas clair si les chiens infectés peuvent transmettre le virus à d'autres animaux ou à l'homme".

Selon un article publié dans la revue "One Health" le 20 décembre 2020, dans le cadre d'une étude nommée "Covidac" menée notamment par l'école vétérinaire VetAgro Sup près de Lyon (F) sur 75 chiens et chats testés par RT-PCR, "les animaux de compagnie vivant avec des maîtres positifs au Covid-19 ont 8.1 fois plus de risques d'être infectés que leurs congénères".

Toutefois, les chercheurs veulent rassurer la population : "En revanche, l'absence de risque lié à ces derniers a rapidement fait consensus, même si certains (en particulier des chats) pouvaient en laboratoire transmettre le virus à leurs congénères et que des animaux infectés ont été sporadiquement identifiés à Hong-Kong, en Belgique, puis dans d'autres pays".

Des chiens et des chats contaminés par le variant Alpha (B.1.1.7)

Selon une étude publiée sur "bioRxiv" le 18 mars 2021 par l'équipe de Luca Ferasin du Centre de référence vétérinaire Ralph de Marlow, en périphérie de Londres, le variant Alpha (B.1.1.7) du SARS-CoV-2 a été identifié chez des chiens et des chats au Royaume-Uni. Les chercheurs ont examiné des animaux soignés dans un centre vétérinaire et constaté une recrudescence de cas de myocardite chez les chiens et les chats. Entre décembre 2020 et février 2021, l'incidence augmenta de 1.4 à 12.8% (8.5% chez les chats et 4.3% chez les chiens).

Selon les chercheurs, les animaux examinés (8 chats et 3 chiens) n'avait aucun antécédent cardiaque et pourtant tous présentaient des symptômes qu'on observe également chez les humains malades de la Covid-19 : un état léthargique, une perte d'appétit, le souffle court ou encore des évanouissements. Des examens ont révélé chez ces animaux la présence de troubles cardiaques, notamment des arythmies et des œdèmes pulmonaires.

Sur sept chiens et chats testés par RT-PCR, trois étaient positifs au variant Alpha. Sur les quatre autres animaux testées par voie sérologique, deux avaient été contaminés par le passé.

Toutefois, les chercheurs n'ont montré qu'une corrélation entre la contamination par le variant Alpha et la myocardite, et n'ont pas exclu d'autres causes de la maladie. En effet, ils ne peuvent pas prouver que ces animaux ont été malades à cause du virus.

En France, deux chats furent également contaminés par le SARS-CoV-2.

Au Luxembourg, dans la réponse parlementaire N° 4301 publiée le 18 juin 2021 par Romain Schneider, le ministre de l'agriculture LSAP, on apprenait qu'une étude du Luxembourg Institute of Health (LIH) révéla que 62 chiens et 60 chats avaient été contaminés par le Covid-19 dans le pays tandis que les tests effectués auprès de furets et de lapins se sont révélés négatifs. Schneider confirma qu'un vaccin spécifique nommé Carnivac-Cov existe (voir plus bas) mais son utilisation au Luxembourg ne fait pas l'objet d'une urgence sanitaire et sera donc basée sur le volontariat.

Faut-il s'inquiéter d'une zoonose par nos animaux domestiques ? Ni l'OMS ni personne ne peut l'affirmer. Dans l'état actuel, le risque qu'ils soient une source d'infection reste très faible et même insignifiant à l'échelle nationale. Selon le virologue Eric Leroy, de l'Institut de Recherche pour le Développement de l'Université de Montpellier et coauteur de l'étude publiée le 18 mars 2021, il est difficile de savoir si le variant Alpha est plus transmissible que la souche originale entre les humains et les animaux, ou vice versa.

Dans un article publié dans la revue "Science" en mars 2021, le reporter David Grimm interrogea d'autres chercheurs qui n'ont pas participé à cette étude. Ils déclarent qu'il est "impossible de dire" si les animaux de compagnie contaminés par le variant Alpha pourraient jouer un rôle plus sérieux dans la pandémie, mais "cette hypothèse doit être sérieusement soulevée". Ceci dit, ils affirment qu' "il n'y a aucune raison que les gens paniquent en ce moment". On y reviendra.

Autres animaux contaminés par le SARS-CoV-2

Le SARS-CoV-2 peut aussi se transmettre au furet et au hamster, mais très mal aux poulets, aux canards et aux porcs (cf. J.Shi et al., 2020).

En mai 2020, on découvrit dans une ferme au Pays-Bas que des visons étaient porteurs du virus et pouvaient développer des symptômes légers. Ils auraient transmis le virus à un travailleur (cf. N.Oreshkova et al., 2020; Le Courrier international).

La troupe de gorilles du zoo de San Diego.

Au Danemark, en novembre 2020 des visons furent également contaminés par le variant Alpha porteur de la mutation N501Y sur la protéine S. Douze personnes avaient été contaminées. Pour éviter toute nouvelle propagation de la souche virale, d'abord 4 millions puis un total de 15 à 17 millions de visons furent abattus en urgence (cf. TV5; Le Figaro). Le variant serait éteint. Mais il s'avéra que la décision était illégale et scientifiquement douteuse. Mogens Jensen, ministre de l'Agriculture s'excusa et démissionna de son poste (cf. Le Courrier international).

Le 23 novembre 2020, la France annonça l'abattage d'un millier de visons après la détection de cas de contamination par le SARS-CoV-2 dans l'un de ses quatre élevages (cf. Les Echos).

Parmi les autres espèces d'animaux contaminés, début avril 2020, un jeune tigre du zoo du Bronx à New York fut testé positif au SARS-CoV-2 (cf. Time). Selon l'agence USDA, le félin âgé de quatre ans présenta une toux sèche et se rétablit complètement. Il aurait été contaminé par un gardien asymptomatique.

Si on en juge par les précédentes épidémies, il y avait une forte probabilité que le virus se transmette aux grands singes (cf. PNUE; Gillespie et Leendertz, 2020). Les gestionnaires de parcs naturels et de zoos ont donc conseillé aux visiteurs et aux touristes de ne pas s'approcher de leurs "cousins". Mais cela n'a, semble-t-il, pas suffit.

Le 11 janvier 2021, le porte-parole du zoo de San Diego, en Californie, déclara que deux gorilles avaient été contaminés par le SARS-CoV-2. Les deux gorilles se mirent à tousser le 6 janvier. Selon Lisa Peterson, directrice exécutive du zoo, "Mis à part un peu de congestion et de toux, les gorilles vont bien. La troupe reste ensemble en quarantaine, mange et boit. Nous espérons un rétablissement complet." En raison de la pandémie de Covid-19, le zoo était temporairement fermé depuis le 7 décembre 2020 à la demande du gouverneur et tout le personnel travaillait en respectant les mesures de protection sanitaire. L'origine de cette contamination n'est pas connue. C'est le premier cas de contamination naturelle des grands singes par le SARS-CoV-2.

De nouveaux cas furent signalés au Zoo National du Smithsonian le 17 septembre 2021 lorsque de grands félins ont commencé à tousser et à éternuer. Six lions d'Afrique, un tigre de Sumatra et deux tigres de Sibérie (tigre de l'Amour) furent contaminés par le SARS-CoV-2. Une des lions contaminés par le variant Delta manqua de mourir (cf. TWP). Selon un communiqué du zoo, les félins furent traités avec des antibiotiques, des anti-inflammatoires et des médicaments contre les nausées. En plus d'une détresse respiratoire, les animaux présentaient aussi des signes de léthargie et perdirent du poids en raison de leur perte d'appétit. Etant donné la distance séparant les animaux du public, les responsables du zoo affirmèrent qu'il n'y avait aucun risque que les visiteurs contractent la Covid-19 (cf. Smithsonian magazine).

La femelle léopard des neiges nommée NeeCee fut testée positive au Covid-19 au zoo de Louisville au Kentucky en décembre 2020 et s'est rétablie.

Les autorités du zoo ignorent comment les lions et les tigres ont contracté le virus d'autant que des protocoles sont en place pour respecter les mesures de sécurité, d'hygiène et de contrôle de sanitaire du personnel comme des animaux. Selon le responsable du zoo, "Bien qu'il soit possible que l'infection ait été transmise par un porteur asymptomatique, il est de pratique courante pour tout le personnel de soins aux animaux et le personnel essentiel de se masquer à l'intérieur dans toutes les zones publiques et non publiques". Le statut vaccinal des employés est resté confidentiel.

Des léopards des neiges ont également été contaminés par SARS-CoV-2. Trois léopards des neiges furent testés positifs au zoo de Louisville au Kentucky en décembre 2020 (cf. CNN), un léopard des neiges fut testé positif en juillet 2021 au zoo de San Diego en Californie (cf. CNN) et en novembre 2021 trois léopards des neiges du zoo pour enfants de Lincoln au Nébraska sont morts des complications de la Covid-19 (cf. Facebook).

Des tigres de Sumatra du zoo pour enfants de Lincoln furent également testés positifs en octobre 2021. Traités avec des stéroïdes et des antibiotiques, ils ont récupéré et sont aujourd'hui en bonne santé (cf. Facebook).

Selon la direction du zoo pour enfants de Lincoln, le zoo reste ouvert et "continue de prendre toutes les précautions pour empêcher la propagation du Covid-19 aux humains et aux animaux. Nous continuerons de suivre les directives de l'American Association of Zoo Veterinarians (AAZV) et du CDC pour assurer la sécurité de nos animaux, de notre personnel et de notre communauté".

Le 3 décembre 2021, le zoo d'Anvers en Belgique annonça que deux hippopotames présentant un écoulement nasal furent testés positifs au Covid-19. C'est la première fois que des hippopotames sont contaminés par le SARS-CoV-2. Il s'agit de deux femelles, Hermien, âgée de 41 ans, et sa fille Imani âgé de 14 ans. Elles ne montrent aucun autre symptôme que l'écoulement nasal et ne sont pas souffrantes. On ignore comment elles furent contaminées car les soigneurs ont été testés négatifs au Covid-19. Par mesure de précaution, les deux animaux furent placés à l'isolement et le zoo d'Anvers décida de fermer le bâtiment des hippopotames aux visiteurs. Par précaution, les soigneurs portent désormais une protection supplémentaire et sont testés tous les jours (cf. RTBF).

Dans un article publié dans la revue "Nature", le 23 décembre 2021, Andrew S. Bowman et ses collègues annoncèrent que 129 cerfs de Virginie sur 360 individus furent testés positif au Covid-19 dans le nord-est de l'Ohio, aux Etats-Unis, entre janvier et mars 2021. Les cerfs provenaient de 6 endroits différents et furent infectés par 3 variants du SARS-CoV-2 (B.1.2, B.1.582 et B.1.596). Le variant B.1.2 était dominant chez l'homme dans l'Ohio à l'époque et infecta des cerfs en quatre lieux différents.

Au total, en date du 1 janvier 2022, aux Etats-Unis 129 cerfs de Virginie, 58 chats, 41 chiens, 16 visons, 10 tigres, 9 lions, 7 panthères des neiges et 3 gorilles avaient été contaminés par le SARS-CoV-2 dont certains sont morts des complications liées à la maladie. Ajoutons 2 hippopotames testés positifs au Covid-19 en Belgique. Enfin, en Russie, selon l'agence vétérinaire et phytosanitaire Rosselkhoznadzor, seuls deux chats furent contaminés par le SARS-CoV-2.

Tous ces cas de Covid-19 suggèrent qu'on sous-estime l'impact de la zoonose inverse sur les animaux qu'ils soient domestiques ou sauvages.

A propos de la visite des zoos

Durant la pandémie de Covid-19, peut-on visiter les zoos sans risquer d'être contaminé par le virus ? En fait, la question est valable dans les deux sens car les visiteurs (et les employés) sont les premiers visés à pouvoir potentiellement contaminer les animaux par zoonose inverse, ce qui arriva vraisemblablement dans les zoos américains avant que le virus ne se propage d'un individu à l'autre.

En Europe, après la levée des restrictions sanitaires en mai 2021, les zoos peuvent de nouveau accueillir le public, d'autant que le risque de contamination dans les espaces ouverts est très faible.

En Belgique, depuis mai 2021 les parcs d'attractions et zoologiques sont ouverts au public sans autre restriction que de respecter une distanciation sociale de 1.5 m. Comme ailleurs, le port du masque peut être obligatoire dans les espaces fermés.

En France, depuis le 9 août 2021 les visiteurs à partir de 12 ans doivent présenter un pass sanitaire tant que l'incidence est supérieure à 200/100000.

Ailleurs en Europe, puisque les non-résidents et les visiteurs étrangers doit également disposer temporairement d'un pass sanitaire pour entrer sur le territoire, comme en Allemagne ou en Grande-Bretagne, les zoos sont libres d'accès sans restrictions. Mais sachant qu'il reste un pourcentage de personnes non vaccinées asymptomatiques susceptibles de propager le virus, la plupart des zoos exige le port du masque dans les zones à risque (entrée, parkings et espaces fermés).

Un vaccin vétérinaire contre le Covid-19

Bonne nouvelle, le 31 mars 2021 la Russie annonça l'homologation du premier vaccin au monde contre le coronavirus des animaux. Le Carnivac-Cov serait efficace à 100%. Selon Konstantin Savenkov, directeur adjoint de l'agence vétérinaire et phytosanitaire Rosselkhoznadzor, "Les essais cliniques de Carnivac-Cov, débutés en octobre de l’année dernière [...] permettent de conclure à l'innocuité du vaccin et à sa grande efficacité puisque 100% des animaux testés ont développé des anticorps". Les animaux testés étaient des chats, des chiens, des renards roux et polaires et des visons.

Des flacons du vaccin russe Carnivac-Cov contre le Covid-19 des animaux. Doc VetandLife.ru.

Le vaccin est uniquement destiné aux animaux carnivores. Le vaccin fut produit à partir d'avril 2021 et les premières vaccinations commencèrent en mai 2021 (cf. Reuters; Reuters).

Des chercheurs chinois ont également annoncé le 20 juillet 2021 dans la revue "Science" qu'ils développaient un nouveau candidat vaccin contre le Covid-19 produisant des réponses en anticorps neutralisants chez les grands et les petits animaux. Chez les hamsters, il empêche à la fois les infections et la transmission du virus aux animaux non vaccinés.

En Occident, Pfitzer a également développé un vaccin contre le Covid-19 pour les animaux mais son usage commercial n'a pas encore été approuvé.

Comme on vaccine les animaux contre la rage transmissible à l'être humain, si ce type de vaccin est un jour approuvé par l'EMA, on pourrait éviter que nos chers animaux contractent la maladie et empêcher la zoonoses inverse en vaccinant nos chers animaux contre le Covid-19.

Notons qu'aux Etats-Unis, selon "The Washington Post", en septembre 2021 les responsables de 70 zoos américains envisageaient de vacciner certaines espèces avec le vaccin vétérinaire spécialement développé par Pfizer. Finalement, après avoir reçu l'autorisation du Département de l'Agriculture américain, la filiale Zoetis de Pfizer offrit 11000 doses de vaccins contre le coronavirus des animaux à plus d'une centaine de zoos et sanctuaires des Etats-Unis qu'ils peuvent utiliser au cas par cas sur les animaux symptomatiques.

L'avis des autorités sanitaires

En septembre 2021, l'EMA n'avait toujours pas validé de vaccins vétérinaires contre le Covid-19.

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé Animale (OIE) : "la propagation actuelle du COVID-19 est le résultat d'une transmission d'homme à homme. À ce jour, rien ne prouve que les animaux de compagnie puissent propager la maladie. Il n'est donc pas justifié de prendre des mesures à l'encontre des animaux de compagnie qui pourraient compromettre leur bien-être".

Malgré les cas de zoonoses précités, en France comme en Belgique et au Luxembourg, la vaccination des animaux contre le Covid-19 n'est pas d'actualité car le risque est jugé infime et les cas d'infection très rares (cf. la position de l'ANSES en 2020 et la position de l'AFSCA/RAGCA en 2021).

Origine de la zoonose inverse du SARS-CoV-2

En avril et en octobre 2020, l'OMS assurait qu"il n'y a aucune preuve que ces animaux peuvent transmettre la maladie aux humains et propager le Covid-19. Le Covid-19 se propage principalement par les gouttelettes produites lorsqu'une personne infectée tousse, éternue ou parle". Pourtant c'est probablement ce qui s'est passé. Si l'OMS veut rassurer la population, elle n'explique pas comment des visons ont contaminé des humains.

Bien que le nombre de cas reste anecdotique, le sujet est étudié mais actuellement les chercheurs ne comprennent pas encore par quel mécanisme le virus se transmet à ces animaux. Il existe bien une piste via une modification du site CpG, un dinucléotide de l'ARN viral dans lequel la cytosine (C) est normalement suivie de la guanine (G). En effet, selon une étude publiée le 14 avril 2020 par Xuhua Xia de l'Université d'Ottawa, le système immunitaire humain assimile les sites CpG à un "signal d'alerte", signalant la présence d'un pathogène viral. Ensuite, la protéine humaine antivirale ZAP (Zinc finger antiviral protein) se verrouille sur les sites CpG du génome viral et les "recrues" permettent de détruire le pathogène, ce qu'une autre étude confirma le 8 juin 2020.

Xia découvrit que le Covid-19 contient moins de CpG que les autres coronavirus et suggère que "le Covid-19 pourrait avoir évolué dans un nouvel hôte (ou un nouveau tissu hôte) avec une expression élevée de ZAP", ce qui exercerait une pression évolutive sur le virus pour éliminer les sites CpG.

En résumé, pour "survivre" et se reproduire, le Covid-19 doit pouvoir échapper au système immunitaire de l'hôte. Pour y parvenir il doit se débarrasser des sites CpG qui pourraient alerter les protéines ZAP. Malheureusement, on ignore quelle quantité de ZAP est présente chez chaque espèce animale. On peut éventuellement procédé à l'envers et rechercher des coronavirus animaux présentant de faibles niveaux de CpG, ce qui fait l'objet des recherches actuelles de Xia.

Origine des virus émergents

Les experts des virus au sens large, virologues, infectiologues et biostatisticiens, savent-ils s'il existe des foyers privilégiés d'infections et d'où proviennent les virus émergents ?

Sans zoonose et sans organisme vivant pour déclencher son programme génétique, il n'y a pas de virus pathogène, donc pas d'infection virale, pas d'épidémie et donc pas de pandémie. Selon le PNUE (Programme des Nations Unies pour l'Environnement), de nos jours la majorité des maladies infectieuses et des maladies humaines émergentes sont transmises à l'homme par les animaux, et d'autant plus dans les pays chauds ou dans les régions cosmopolites. On estime que l'ensemble des animaux (les humains exclus) abrite 1.5 million d'espèces virales inconnues et potentiellement transmissibles à l'être humain !

Cela ne signifie pas que les animaux comme les mammifères (le bétail, les singes, les renards, les rongeurs, les chauves-souris, etc), les oiseaux ou les insectes sont les hôtes spécifiques ou des réservoirs infectieux car ils peuvent eux-mêmes servir de vecteur sain à autre espèce, même s'il est rare qu'un virus franchisse la barrière des espèces. Mais rare ne veut pas dire que le risque ou la probabilité soit nulle, loin de là.

Une famille de tueurs : de gauche à droite, des virus Ebola (en brun) sur une cellule de culture Vero 46 contaminée, des virus Influenza sous-type A(H1N1) de la grippe et des virus de Lassa (adénovirus, la barre mesure 100 nm soit 0.0001 mm). Documents NIAID, A.Linda Stannard/University of Cape Town et T.Strecker et al./MDPI.

En raison de la grande biodiversité animale dans les régions subtropicales et équatoriales, du fait que les animaux sont souvent des porteurs sains de nombreux parasites et virus, de la proximité des humains et souvent d'un manque d'information et d'hygiène élémentaire, beaucoup de pandémies proviennent d'Afrique, de Chine et du sud-est de l'Asie qui sont des points chauds épidémiques à l'origine de beaucoup de zoonoses.

Le SARS par exemple, qui émergea dans la province chinoise de Guangdong et fit plus de 800 morts en quelques mois en 2002, fut retracé jusqu'à une chauve-souris fer à cheval Rhinolophus affinis découverte dans une grotte située à 60 km de Kunming, dans la province du Yunnan, dans le sud-ouest de la Chine (cf. Z-L.Shi et al., 2017). Dans le cas du MERS qui fut identifié en 2013 en Arabie Saoudite et fit 449 morts, l'origine du virus est une chauve-souris Taphozous perforatus ou chauve-souris des tombes égyptiennes vivant au Moyen-Orient (cf. Z.A. Memisch et al., 2013).

Quant au virus Ebola dont le taux de létalité varie entre 25 et 90% chez l'humain selon les vagues épidémiques (on compte 10 vagues épidémiques entre 1976 et 2020), on a remonté sa trace chez des chauve-souris dans plusieurs pays d'Afrique équatoriale (la Guinée, la République Démocratique du Congo, le Cameroun, le Zaïre, l'Ouganda, la Côte d'Ivoire et le Soudan où d'ailleurs il fut identifié pour la première fois en 1976, cf. CDC). Cela ne veut pas dire que les Occidentaux sont à l'abri d'une épidémie locale.

Une contamination peut survenir loin des foyers présumés d'épidémies. En 1989, on a constaté qu'Ebola pouvait également se transmettre aux humains lors de la manipulation d'animaux contaminés vivants ou morts (chimpanzés, gorilles, antilopes des bois et macaques de Buffon), y compris dans des laboratoires occidentaux comme ce fut le cas aux Etats-Unis (à Reston en Virginie, à Alice au Texas et à Philadelphie en Pennsylvanie) où apparut le filovirus Ebola-Reston.

Dans  une étude publiée sur "medRxiv" (non validée) le 14 septembre 2021, Peter Daszak de l'EcoHealth Alliance de New York et ses collègues ont dressé une carte détaillée des habitats de 23 espèces de chauves-souris connues pour abriter des coronavirus liés au SARS puis l'ont superposée aux données des endroits où vivent les humains pour créer une carte des "points chauds" potentiels d'infection. Ils ont découvert que près de 500 millions de personnes vivent dans des zones où des débordements peuvent se produire - concrètement des foyers épidémiques -, notamment dans le nord de l'Inde, au Népal, au Myanmar et dans la majeure partie de l'Asie du Sud-Est. Le risque est le plus élevé dans le sud de la Chine, au Vietnam, au Cambodge, à Java et dans d'autres îles d'Indonésie comme illustré sur la carte présentée ci-dessous à gauche.

A gauche, cartographie du risque de contamination des humains par le SARS en Chine et en Asie du Sud-Est qui sont des points chauds potentiels de foyers épidémiques et donc de zoonoses. A droite, l'arbre phylogénétique des souches de Sarbecovirus progénitrices du SARS-CoV-2. Toutes proviennent de chauves-souris fer à cheval (Rhinolophus) ou de pangolins (Malis). La date indique la collecte de l'échantillon. Documents P.Daszak et al. (2021) et K.Franklin/Science (2021) adapté par l'auteur.

Selon Daszak, "Il s'agit d'une analyse définitive de l'endroit de la planète où le prochain virus de type SARS ou Covid est le plus susceptible d'émerger". Ces cartes pourraient guider les efforts des scientifiques et des autorités visant à réduire la probabilité d'une épidémie en modifiant les comportements dans les communautés à haut risque et en ciblant la surveillance pour détecter les nouvelles épidémies le plus tôt possible. D'ailleurs, comme expliqué plus haut, ces cartes ont permis de découvrir l'origine naturelle du virus.

Mais les chercheurs sont allés plus loin. De petites enquêtes réalisées avant l'émergence de la Covid-19 ont suggéré que certaines personnes en Asie du Sud-Est hébergent des anticorps contre les coronavirus de type SARS. Cela signifie qu'il y eu une zoonose, qu'elles furent en contact à leur insu avec ce type de virus dans le passé.

En combinant ces données avec celles sur la fréquence à laquelle la population entre en contact avec des chauves-souris et combien de temps les anticorps restent dans le sang de ces personnes, les chercheurs ont calculé que quelque 400000 infections humaines par des coronavirus de type SARS ne sont pas détectées chaque année dans la région. Heureusement, elles ne sont jamais transformées en épidémie.

Proportion des différents habitats occupés par les espèces de chauves-souris à l'origine d'infections de type SARS en Asie du Sud-Est. Document P.Daszak et al. (2021) .

Bien que ce nombre s'accompagne de grosses mises en garde, la communauté scientifique et notamment les virologues et les épidémiologistes doivent prendre conscience que nous ne savons pas grand-chose sur la fréquence des retombées zoonotiques. En fait, les chercheurs reconaissent que jusqu'à présent nous avons largement sous-estimé le risque, et cela doit changer.

En 2020, le PNUE s'est demandé si les coronavirus sont-ils inhérents à notre mode de vie actuel ?, s'étonnant du nombre toujours plus élevé de nouveaux virus transmis par zoonose ces dernières décennies : "Le virus Ebola, la grippe aviaire, le virus de la grippe H1N1, la fièvre de la vallée du Rift, le virus du Nil occidental, le virus Zika, le MERS, le SARS et le nouveau coronavirus Covid-19 ont tous provoqué ou menacé de provoquer des pandémies majeures, entraînant des milliers de morts et des pertes économiques se comptant en milliards de dollars".

Les zoonoses ne sont pas nouvelles. En 2016, le PNUE publia un rapport sur la zoonose et les maladies émergentes intitulé : "Zoonoses: Blurred Lines of Emergent Disease and Ecosystem Health" (lien direct). On peut notamment y lire que "60% des maladies infectieuses humaines ont une origine animale comme le paludisme (malaria), la rage, la tuberculose ou la toxoplasmose. En tenant compte des maladies émergentes, la proportion atteint 75% des maladies humaines parmi lesquelles Ebola, le SIDA, les grippes aviaires et autre encéphalite spongiforme bovine (BSE). En moyenne, une nouvelle maladie infectieuse émerge chez l'homme tous les quatre mois".

Selon ce rapport, depuis le XXe siècle, jamais autant d'animaux domestiques et de compagnie n'ont offert autant d'opportunités aux agents pathogènes présents dans l'environnement pour contaminer les humains par zoonose. Le résultat fut une augmentation mondiale des zoonoses émergentes, une flambée de zoonoses épidémiques et de zoonoses d'origine alimentaire (par exemple via des bactéries zoonotiques comme les Salmonelles et les Listeriae) ainsi qu'une persistance des maladies zoonotiques négligées dans les pays pauvres.

Le rapport indique qu'en 2015, la première évaluation mondiale des maladies d'origine alimentaire montra que l'impact humain des maladies d'origine alimentaire était comparable au paludisme ou à la tuberculose. Autrement dit, elles peuvent tuer jusqu'à 2000 personnes chaque jour !

Le rapport précise également que si beaucoup de maladies proviennent de la faune, le bétail sert souvent de pont épidémiologique avec l'être humain. C'est particulièrement le cas pour les animaux d'élevage intensif qui sont souvent génétiquement similaires au sein d'un troupeau et manquent donc de la diversité génétique nécessaire à leur résilience : les éleveurs sélectionnent les races sur base de caractéristiques de production plutôt que sur base de la résistance aux maladies. Un exemple de bétail agissant comme un "pont de la maladie" est le cas de la grippe aviaire ou de la grippe aviaire hautement pathogène qui a d'abord circulé chez les oiseaux sauvages, puis infecté la volaille domestique et qui est ensuite passée chez l'homme (cf. les études sur l'origine et l'évolution de la grippe, la grippe aviaire, du SARS et du SARS-CoV-2).

Dans le tableau présenté ci-dessous, toutes les maladies infectieuses listées furent transmises à l'homme par des zoonoses avec une taux qui s'accélère ces dernières décennies. Il faut en tirer des leçons pour le contrôle sanitaire, l'hygiène et la qualité de notre environnement (cf. Le Monde à propos des virus émergents).

A voir : Coronavirus : un message de la nature, PNUE, 2020

Causes de décès (gauche) et décès par maladie (centre) dans le monde. La moyenne des décès dûs au Covid-19 est une moyenne qui évolue encore dans le temps. A droite, contagiosité et létalité du Covid-19 comparées à d'autres virus. Documents adaptés par l'auteur.

Selon le PNUE, l'émergence des zoonoses est souvent associée à des changements environnementaux ou des perturbations écologiques provoquées par l'homme, comme l'agriculture intensive, la colonisation de terres vierges, la déforestation et autres destructions des habitats naturels. Les virus pathogènes zoonotiques sont également opportunistes et ont tendance à affecter les hôtes qui survivent déjà dans des habitats soumis à des conditions environnementales, sociales ou économiques stressantes (pression de l'urbanisme, inondations, lumières artificielles, manque de nourriture, pollution, etc) et où se concentrent beaucoup d'individus.

On retrouve ces foyers infectieux dans les régions déforestés d'Amazonie par exemple, les champs cultivés avec des méthodes ancestrales dans les régions densément peuplées d'Afrique de l'ouest, au Moyen-Orient, en Asie du Sud-Est et dans les marchés d'animaux et les élevages sans hygiène comme en Chine, parmi d'autres lieux à haut risque. Si un virus est présent chez un animal et si un homme entre en contact avec le sang ou l'urine de l'animal ou si un insecte pique l'animal et ensuite l'homme, le virus risque de lui être transmis.

Lorsque finalement cette contamination se transforme en pandémie, les zoonoses menacent le développement économique, le bien-être humain et l'intégrité des écosystèmes (cf. l'étude du CNRS sur la recherche en écologie).

Devant ce constat, les chercheurs ont mis au point des modèles épidémiologiques afin de prédire l'évolution des foyers infectieux et la propagation des pandémies en fonction de divers critères. Comme nous l'avons constaté avec l'épidémie au Covid-19, si le modèle est alimenté avec les bonnes données, les prévisions correspondent assez bien à la réalité. Mais toute la difficulté est justement d'obtenir ces données afin que les prévisions soient les plus précises et les plus fiables possibles.

Prédire les retombées

Comment prédire l'émergence de ces virus zoonotiques chez l'homme ? Certains épidémiologistes ont relevé le défi de répondre à cette question très difficile. Leur travail consiste à réaliser de nombreux échantillonnages d'espèces sauvages connues pour être des réservoirs de familles particulières de virus qui posent le plus grand risque de retombée, c'est-à-dire de transmission d'agents zoonotiques aux humains.

L'idée est que si on surveille ces virus qui n'ont pas encore émergé chez l'homme, alors nos plus grands chercheurs pourraient prédire ceux qui sont les plus susceptibles d'émerger dans les études de causalité chez l'homme. Mais sur le plan translationnel, cela pose la question de savoir si nous avons déjà développé un test sérologique capable d'identifier ce virus ou même un vaccin capable de le neutraliser. Généralement la réponse est mitigée car quand il existe des tests et des remèdes pour des virus apparentés, il faut les adapter et cela prend quelques années.

Un modèle d'évolution des Coronavirus (CoV). Les CoV des chauves-souris sont la source des gènes viraux des alphacoronavirus et des bêtacoronavirus tandis que les CoV des oiseaux sont les sources des gènes viraux des gammacoronavirus et deltacoronavirus. Document P.C.Woo et al. (2012) adapté par l'auteur.

Au cours des dernières décennies, plusieurs maladies zoonotiques émergentes ont fait la une des médias car elles ont provoqué ou menacé de provoquer des pandémies. Les agents pathogènes responsables de ces maladies disposent de tous les réservoirs fauniques pour leur servir d'hôtes à long terme. Au cours des deux dernières décennies, les maladies émergentes ont coûté directement plus de 100 milliards de dollars. Si ces épidémies avaient été transmises aux êtres humaines et avaient provoqué des pandémies, il y aurait eu des dizaines ou des centaines de millions de morts et les pertes auraient atteint plusieurs milliers de milliards de dollars ! Nous voilà tous prévenus mais nos décideurs politiques vont-ils à présent agir en conséquence ? Les coûts humain et financier de la pandémie au Covid-19 vont-ils les rendre plus raisonnables et plus sages ?

Aujourd'hui, la plupart des épidémiologistes et des sociétés pharmaceutiques recourent à l'intelligence artificielle pour respectivement établir des prévisions épidémiologiques et analyser les génomes viraux (via MoDMap3, etc) ou pour développer les médicaments les plus efficaces parmi la pléthore de molécules existantes, que d'ailleurs l'intelligence artificielle peut aider à identifier.

Pour éviter le risque de zoonose ou limiter la propagation des virus, il est essentiel que les autorités mettent en place des mesures préventives et de contrôles : des programmes de sensibilisation et éducatifs sur le risque d'épidémie, de prévention des infections, de lutte contre les virus, de surveillance et de recherche des contacts, des services d'analyses de qualité et des procédures d'inhumations à l'abri de tout risque.

Mais sachant qu'au début de la pandémie de Covid-19 même les pays développés ont manqué à leur devoir par négligence comme en Chine, aux Etats-Unis et au Brésil ou ont manqué de ressources comme en Europe, répondre à ce risque reste un défi d'autant plus difficile à surmonter pour les pays sous-développés ou en voie de développement qui ne peuvent compter que sur l'OMS et l'aide des pays riches à travers les ONG.

Espérons que les erreurs du passé nous servent de leçons.

Les effets du changement climatique

En plus d'être une menace pour l'humanité, la fréquence des épidémies évolue en fonction du changement climatique comme l'a montré l'équipe de Camilo Mora du Département de Géographie et de l'Environnement de l'Université d'Hawaï dans un article publié dans la revue "Nature Climate Change" en 2022 (cf. aussi le communiqué de l'Université d'Hawaï).

Mora et ses collègues ont parcouru les annales historiques et découvert 3213 exemples empiriques dans l'histoire de l'humanité où les risques climatiques étaient impliqués dans des épidémies de maladies infectieuses. Tous ces cas étaient liés à 286 agents pathogènes uniques et 277 d'entre eux ont été aggravés par au moins un risque climatique. Ce sont donc 277 maladies connues dont nous devons surveiller les futures résurgences. De plus, sur 375 agents pathogènes humains, les chercheurs ont constaté que 58% de ces maladies ont été, à un moment donné de l'histoire, aggravées par les aléas climatiques.

Si de plus on considère toutes les façons dont ces agents pathogènes peuvent se propager en fonction du changement climatique, les possibilités deviennent inquiétantes. Les chercheurs ont identifié 1006 façons dont les risques climatiques peuvent provoquer une épidémie.

Comme l'OMS l'avait déjà déclaré, les chercheurs ont averti que le changement climatique rend les humains plus sensibles aux maladies. Les allergies, les maladies de la peau, la déshydratation et les complications liées à la grossesse par exemple sont toutes associées aux risques climatiques, tels que les vagues de chaleur, les tempêtes ou les sécheresses.

Selon les chercheurs, on ne sait pas comment le corps humain réagira si les épidémies de maladies infectieuses devenaient plus fréquentes. On constate que globalement et en commençant par les enfants, les défenses de notre système immunitaire s'affaiblissent alors que les agents pathogènes semblent plus nombreux. Or nous n'avons ni le temps ni les moyens de les combattre tous.

À un moment critique comme celui-ci, il est bon de se rappeler que nous faisons partie du règne animal et que nous ne sommes pas au-dessus des lois de la Nature. Dès lors notre santé dépend de l'état du monde dans lequel nous vivons. Si nous n'inversons pas cette tendance à vouloir tout changer et tout détruire autour nous, nous risquons fort d'encore subir les caprices de la Nature à l'avenir et d'être finalement le virus qui exterminera l'humanité.

Pour plus d'informations

Sur ce site

Bactéries et virus

L'élimination des bactéries et virus

Microbiologie du Covid-19

La propagation de la pandémie de Covid-19

Ressources

The animal origin of SARS-CoV-2, Xiaowei Jiang et al., Science, 27 Aug 2021

Current State of Knowledge about Role of Pets in Zoonotic Transmission of SARS-CoV-2, Mateusz Dróżdż et al., Viruses, 16 June 2021

Les chauves-souris chinoises, réservoirs de coronavirus émergents, Le Monde, 2020

La place des virus dans le monde vivant, thèse de Gladys Kostyrka, 2018

Zoonoses: Blurred Lines of Emergent Disease and Ecosystem Health" (lien direct), PNUE, 2016

La perte de biodiversité favorise la transmission des maladies, Philippe Grandcolas (YouTube), 2020

Les virus émergents, Institut Pasteur (YouTube), 2009

Dr. Virus and Mr. Hyde (extrait), TGA Production (YouTube), 2005.

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