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Les vaccins contre le Covid-19

Développement d'un vaccin (II)

Sachant que la protéine S du Covid-19 et le récepteur ACE2 cellulaire permettent au virus de pénétrer dans les cellules et d'infecter les tissus et les organes, ce sont deux cibles idéales pour prévenir l'infection au Covid-19 ou diminuer la sévérité d'une infection déjà contractée. Mais ce sont surtout deux cibles pharmacologiques et thérapeutiques potentiellement royales pour développer un vaccin.

Comme le rappelle l'Union européenne, normalement un vaccin met 10 à 15 ans pour être développé; on compte 5 ans pour la recherche et les essais précliniques chez l'animal et parfois plus de 10 ans pour les essais cliniques chez l'humain. Ainsi le candidat vaccin contre le HIV de Moderna basé sur l'ARN messager en cours de développement mettra environ 10 ans pour passer tous les essais cliniques et ensuite seulement on pourra espérer qu'il sera validé, soit vers 2030.

Résumé du processus de production d'un vaccin. Document T.Lombry.

Sur le plan pharmacologique, les essais cliniques sont divisés en 4 phases :

- Phase I :  étude sur un petit nombre de sujets (20-30) de la tolérance locale et systémique (effets indésirables), essais des vaccins pédiatriques d'abord chez l'adulte, (parfois) étude préliminaire de l'immunogénicité (réponse immunitaire). Dure entre 1 et 2 ans.

- Phase II : étude préliminaire de l'efficacité biologique à grande échelle (> 100 sujets) si possible dans la population cible, recueil des données d'immunogénicité, du dosage, d'efficacé (challenge), de l'éventuel rôle des adjuvants et suite de la documentation sur la sécurité, utilisation si possible de "challenge", définition de la formulation et de la dose. La phase II est parfois divisée en sous-phases A (immunogénicité et dosage) et B (preuve de concept). Dure au total entre 3 et 7 ans.

- Phase III : étude pivot (comparative) d'efficacité (protection, bénéfices/risques) en situation réelle à grande échelle (plusieurs milliers de sujets). Dure entre 6 et 12 mois.

- Phase IV : études postcommercialisation (après l'autorisation de mise sur le marché), surveillance de la sécurité et des effets secondaires (réactogénicité). Dure jusqu'à 2 ans.

Le record de vitesse de développement est actuellement détenu par le vaccin de Jonas Salk contre la polio : six ans répartis entre environ quatre ans de recherche fondamentale et deux ans d'essais cliniques.

Vu l'urgence sanitaire, l'OMS a souhaité que le secteur pharmaceutique accélère le développement d'un vaccin contre le Covid-19. On évoque des délais réduits entre 14 et 18 mois depuis le début de l'épidémie soit 10 fois plus vite qu'en temps normal.

Les deux principales autorités de la santé occidentales. A gauche, le siège de la FDA à Silver Spring, MD., aux Etats-Unis, photographié en 2020. A droite, le nouveau siège de l'EMA inauguré à Amsterdam en janvier 2020. Documents iStockPhoto et Pharma Industry Review.

Si certaines personnes dans le public ont déclaré que le travail sera bâclé et les produits de mauvaise qualité, en matière de santé, on ne peut pas se permettre d'erreur. En Occident en tout cas, les autorités de la santé (FDA et EMA) préfèrent être trop prudentes et réfléchies que trop pressées et naïves pour des raisons bassements économiques. Car comme chacun le sait sans la santé il n'y a point d'économie.

La méthode scientifique d'essais et d'erreurs

L'expérimentation complexe "d'essais et d'erreurs" est intégrée à de nombreuses méthodes traditionnelles et plus modernes de développement de vaccins. Tout en offrant efficacité et économies de coûts, les vaccins "à sous-unités" contemporains - qui utilisent de l'ADN recombinant pour produire uniquement les parties d'un virus qui sont capables d'induire une réponse immunitaire certaine - nécessitent chacun leur propre période de recherche en laboratoire pour déterminer quelles parties du pathogène est réellement active.

Des méthodes plus traditionnelles, comme la production d'un vaccin à partir d'un virus entier inactivé avec une combinaison de traitements thermiques et chimiques évitent la majeure partie de cet effort de recherche fastidieux, mais endommagent souvent suffisamment de protéines de surface clés dans le processus de sorte que la réponse immunitaire peut être assez faible (cette faiblesse explique d'ailleurs l'existence des vaccins de rappel).

Dans le passé, des développements trop rapides et des évaluations sommaires eurent de lourdes conséquences. Le géant américain Pfizer par exemple ne s'en vente pas, mais en 1996 son vaccin anti-méningite causa plus de tord que de bien dans le nord du Nigéria où il entraîna des morts et des handicappés, ne l'oublions pas. En 2018, son médicament Cytotec contre l'ulcère de l'estomac détourné pour déclencher des accouchements à terme, présentait un risque pour la santé de la mère et de l'enfant et fut retiré du marché. De plus, Pfitzer n'est pas une entreprise éthique. Elle enregistre des brevets non justifiés dans l'unique but de pouvoir vendre ses vaccins plus chers, y compris dans les pays pauvres (cf. la plainte de MSF à ce sujet déposée en 2018).

Rappelons aussi qu'en 2012, il y eut une épidémie de coqueluche qui toucha notamment l'Europe et l'Amérique. Les Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies américains (CDC) ont recensé près de 42000 nouveaux cas de coqueluche (cf. CDC, Discovery Magazine), le plus grand nombre d'infections depuis 1955. Ce pic épidémique s'explique par la conjonction de plusieurs facteurs dont un mauvais accès aux soins de santé, des groupes anti-vacinalistes alarmistes, une souche moins virulente et un vaccin peu fiable (cf. NEJM, 2012) composé de matériel cellulaire fragmentaire (cf. S.Halperin et al., 1992).

Dans toute la gamme théorique des méthodes de développement des vaccins, en pratique on constate que les différentes phases passent par de nombreux bricolages laborieux : les souches du virus doivent être identifiées et comparées; les génomes doivent être cartographiés pour trouver le code des protéines de surface les plus utiles; les méthodes d'inactivation doivent être modifiées, ajustées ou entièrement repensées pour un virus donné.

Comment accélérer le développement d'un vaccin ?

Peut-on accélérer les étapes de développement d'un vaccin tout en préservant le même niveau de sécurité tout au long du processus ?

L'équipe du biologiste Michael J. Daly de l'Uniformed Services University (USU), un collège médical qui dépend du Pentagone et qui étudie notamment les bactéries extrêmophiles comme Deinococcus radiodurans, est parvenue à trouver un moyen de contourner la majeure partie du processus de développement d'un vaccin à virus entier inactivé classique, obtenant un résultat très rapidement et avec des dommages négligeables aux protéines antigéniques critiques de la surface du virus.

Une employée examinant des boîtes de Petri dans lesquelles est testée l'efficacité d'éventuels remèdes contre le Covid-19. Document Cdc/Unsplash.

Daly espère que sa méthode basée sur un antioxydant synthétique de manganèse-décapeptide (MDP) permettra de réduire la recherche fondamentale à quelques mois. Avec le virologue Gregory Tobin de BMI, ils ont déjà réussi à fabriquer des vaccins irradiés aux rayons gamma hautement protecteurs (jusqu'à 45 kGy) qu'ils ont testé sur des animaux pour deux virus ARN.

Des spécialistes en génie génétique comme Thanh Nguyen de l'Université du Connecticut et l'expert en maladies infectieuses Sandip Datta de chez Merck et qui travailla pour les National Institutes of Health avec Daly, reconnaissent que la méthode de production mise au point par l'équipe de Daly est très prometteuse et pourrait être particulièrement adaptée pour accélérer la mise au point d'un candidat vaccin contre le Covid-19.

Mais Peccoud précité craint que la méthode complexe du manganèse de Daly puisse entraîner des complications lors de toute tentative de production de masse. En effet, alors que les laboratoires du monde entier se sont révélés capables de cultiver le Covid-19 en milieu de culture cellulaire - une approche hautement évolutive (scalable) par rapport par exemple, à la méthode chronophage utilisée pour les vaccins antigrippaux évoquée plus haut qui sont incubés dans des oeufs fertilisés, il existe encore des risques potentiels évidents quand il s'agit de produire des quantités industrielles d'un pathogène mortel.

Peccoud soupçonne que "cette technologie fondée sur les complexes de manganèse pourrait être plus pertinente si le coronavirus reste stable pendant des années et nous devons avoir un très bon vaccin car cela devient une maladie endémique", comme le paludisme dans les régions tropicales ou la varicelle chez les écoliers à travers le monde : "Peut-être que les vaccins vectoriels, du fait qu'ils recherchent un seul antigène, n'auront pas une efficacité aussi élevée qu'un vaccin à virus entier."

Les équipes de Daly et de son partenaire BMI restent persuadées que théoriquement, avec juste un accès à un peu de rayonnement gamma et grâce à certains complexes manganèse-décapeptides, des candidats vaccins viables pourraient être fabriqués pour le Covid-19 et d'autres virus en moins de temps qu'il ne faut pour de nombreux programmes de développement de vaccins pour arriver à un modèle théorique fonctionnel.

L'opération Warp Speed (OWS)

Concrètement quelle stratégie de production ont adopté les grands laboratoires pour développer leur vaccin contre le Covid-19 en moins d'un an ?

Vu l'ampleur de la pandémie et ses impacts, pour la première fois dans l'histoire de la médecine, les chercheurs ont choisi de développer leur vaccin non pas en plusieurs étapes séquentielles mais en parallèle. C'est la seule manière de gagner plusieurs années de recherches et développement et donc de gagner du temps sur les essais sans pour autant les bâcler.

L'immunologiste et microbiologiste belgo-marocain Moncef Slaoui travailla plus de 30 ans chez le géant GSK où il fut directeur de recherche et développement avant d'être membre du directoire de Moderna. Il a à son actif la mise au point de 14 vaccins. Sous l'administration Trump, il dirigea l'opération Warp Speed, alias OWS (la fameuse vitesse lumière chère aux héros de Star Trek), un nom très explicite pour qualifier la vitesse à laquelle les autorités américaines ont souhaité développer un vaccin contre le Covid-19.

Selon le HHS, OWS est un partenariat américain entre des composantes du Ministère de la Santé et des Services sociaux (HHS), y compris les Centres de Prévention et de Contrôle des Maladies (CDC), les Instituts Nationaux de la Santé (NIH), l'Autorité Biomédicale de Recherche et de Développement Avancée (BARDA) et le Ministère de la Défense (DoD). OWS collabore avec des entreprises privées et d'autres organismes fédéraux, y compris le Ministère des Anciens Combattants (DVA). Il coordonne les efforts existants à l'échelle du HHS, y compris le partenariat ACTIV (Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines) des NIH, l'initiative RADx (Rapid Acceleration of Diagnostics) du NIH et le travail du BARDA. Derrière cette apparente lourdeur administrative, c'est une réelle machine de guerre qui a été mise en place pour lutter contre le Covid-19 et développer les vaccins.

Concrètement, pour atteindre l'objectif de fabriquer un vaccin en un an, les Américains ont mis plus de 14 milliards de dollars sur la table et le budget est illimité (par comparaison l'Europe a mobilisé un fonds d'urgence de 2.4 milliards d'euros pour précommander les vaccins qui devrait plafonner vers 20 milliards d'euros). Si dans l'absolu c'est une somme exorbitante, il faut savoir qu'un seul jour de lockdown des États-Unis coûta près de 24 milliards de dollars à l'économie du pays. Vu sous cet angle, l'opération OWS n'a coûté qu'un demi-jour au pays...

A voir : Tell Me More | Episode 1 | Tell Me More About Vaccines?, HHS

Interviews de A.Fauci (NIH), M.Slaoui (Op. Warp Speed), S.Hahn (FDA) et R.Kadlec (ASPR)

Les sceaux des deux principaux partenaires américains de la lutte contre la Covid-19.

Les protocoles des phases I/II et II/III ont été regroupés en deux phases. Ensuite, les protocoles dont les résultats des trois phases de tests ont été envoyés ensembles à la FDA et à l'EMA pour validation selon les critères de sécurité habituels. Seule différence avec les procédures standards, les demandes concernant le Covid-19 ont été placées au-dessus de la pile.

Ainsi,  au fur et à mesure de leur avancement, les effets indésirables constatés durant les essais de phases I/II et II/III sont communiqués aux autorités réglementaires qui jugent l'intérêt ou non de continuer les essais.

Résultat, au lieu d'attendre 10 ans pour développer un vaccin, les grands laboratoires sont en bonne voie de le produire... en 10 mois avec le même niveau de sécurité !

Comme la Russie et la Chine, les laboratoires pharmaceutiques européens et américains ont démarré les chaînes de production des nouveaux vaccins avant même de connaître les résultats finaux des essais de phase III et de recevoir l'AMM (autorisation de mise sur le marché). Mais c'est souvent une stratégie payante. En effet, les chercheurs savent déjà dès les essais précliniques et les essais cliniques de phase I/II qui sont aussi les plus longs quels sont les effets primaires et secondaires de leur candidat vaccin et le rapport bénéfice/risque à poursuivre ou non les essais. De plus, étant donné que l'autorité réglementaire a déjà validé les phases intermédiaires, les fabricants connaissent déjà leur avis et peuvent pratiquement entrevoir l'avenir sereinement. Toutefois, le risque zéro n'existe pas car un incident peut toujours arriver et suspendre temporairement un essai, les accidents graves étant plus rares à cette étape.

En termes financier et de réputation, il est aussi plus intéressant pour un grand laboratoire d'être le premier sur le marché qu'un outsider qui essayera vainement de grignorer les restes d'un gâteau partagé entre ses concurrents.

Évaluation des vaccins

Comment peut-on évaluer l'efficacité immunologique (l'immunogénicité) d'un vaccin sachant qu'il existe différentes plate-formes vaccinales : vaccins vivants atténués, vaccins inactivés, recombinants, vectorisés sans réplication (au sein d'adénovirus humains ou simiens), vectorisés avec réplication (au sein d'un autre virus apparenté), à ARN messager (mARN), à ARN autoréplicant, à ADN ? Y en a-t-il qui seraient plus efficaces ou meilleurs que d'autres en terme de protection, de tolérance et d'effets secondaires ?

Pour le savoir il faut réaliser des études cliniques, comparer leurs données d'immunogénicité, leur tolérance et leur toxicité et calculer le rapport bénéfice/risque. C'est la raison même des différentes phases des essais cliniques décrites plus haut.

On sait par exemple que le candidat vaccin NVX-CoV2373 de Novavax exploitant une protéine recombinante adjuvée semble mieux toléré que les vaccins à ARN (Pfizer/BioNTech, Moderna/NIH) qui peuvent présenter des effets secondaires après la 2e injection tandis que les vaccins à adénovirus (Spounik V, AstraZeneca/Oxford, Janssen et CanSino) présentent les effets indésirables les plus importants. Voyons ces sujets en détails.

1. L'immunogénicité

L'immunogénicité ou réponse immunitaire d'un candidat vaccin se définit comme sa capacité à déclencher la production d'anticorps neutralisants (IgG) spécifiques, en l'occurrence dans le cas de la Covid-19 a essentiellement protéger les tissus profonds comme les poumons.

Mais les cas cliniques ont montré qu'à l'instar des autres coronavirus, le Covid-19 est très intrusif. Le vaccin doit donc montrer sa capacité à produire une immunité locale des muqueuses ORL (IgA) et faciliter la formation d'une immunité cellulaire (présence de lymphocytes CD4 ou cellules T auxiliaires et de CD8 ou lymphocytes T cytotoxiques), spécifique et plus durable que celle des IgG.

A gauche, résumé du principe de la vaccination. A droite, vue d'ensemble des étapes menant à l'immunité après l'administration d'un vaccin. Lors de l'administration sous-cutanée ou intramusculaire, les composants du vaccin sont absorbés par les cellules phagocytaires telles que les macrophages et les cellules dendritiques (DC) qui résident dans le tissu périphérique et expriment des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) qui reconnaissent les modèles moléculaires associés aux pathogènes (PAMP). Les cellules présentatrices d'antigènes (APC) qui ont absorbé les antigènes sont activées et commencent à migrer vers les ganglions lymphatiques voisins. À l'intérieur des ganglions lymphatiques, l'antigène traité par les APC est présenté aux lymphocytes qui, lorsqu'ils reconnaissent l'antigène et reçoivent les signaux de co-stimulation appropriés, sont activés. Ces cellules B et T spécifiques de l'antigène se développent par clonage pour produire plusieurs progéniteurs reconnaissant le même antigène. De plus, des lymphocytes B et T mémoires se forment qui fournissent une protection à long terme (parfois à vie) contre l'infection par l'agent pathogène. Document Vaccination Info Service et W.Jiskoot et al. (2019).

Le protocole doit donc être testé sur toutes les populations (enfants, adultes et personnes âgées). Or comme nous l'avons évoqué, il est difficile de comparer entrre eux les résultats d'immunogénicité de différents vaccins car elle dépend non seulement de la plate-forme vaccinale mais également de la dose, de la voie d'injection (intramusculaire, intradermique, intranasale, etc), du protocole de vaccination et des outils de mesure des titres d'anticorps neutralisants. L'évaluation étant difficile, la solution passe donc obligatoirement par l'analyse comparée des résultats des essais de phase III en conditions réelles.

2. La toxicité

Les effets indésirables à court et à long termes d'un candidat vaccin varient selon la plate-forme vaccinale, le calendrier de vaccination, et également les effets à long terme de l'immunisation obtenue. La réponse immunitaire à long terme est essentielle car on a observé avec le Covid-19 (mais c'est ausis valable pour les autres coronavirus) l'apparition d'anticorps dits facilitants qui aggravent l'infection d'une personne malade, vaccinée ou recontaminée en raison d'une hyperinflammation liée à un orage cytokinique (cf. S.Ramanathanac et al., 2020).

C'est pour prévenir ce genre d'effets indésirables que dans son rapport préliminaire du 22 octobre 2020, la FDA posa des exigences en termes de résultats des essais cliniques de phase III (cf. Appendice 2 du rapport).

Rappelons que le sang bleu de la limule permet de détecter des pathogènes et d'éliminer certaines toxines. On l'utilise beaucoup pour les tests d'endotoxines (des toxines situées sur la membrane externe de certaines bactéries à Gram négatif) des candidats vaccins (par exemple celui d'Eli Lilly contre la Covid-19), au point qu'aujourd'hui cet arthropode marin est inscrit sur la Liste Rouge de l'IUCN.

3. L'efficacité

L'efficacité d'un vaccin représente le rapport entre le nombre de personnes non protégées qui contractent la maladie et celles qui ont été vaccinées et sont immunisées. Une efficacité de par exemple 60% signifie que par rapport à une personne non protégée ayant reçu un placebo (généralement du sérum physiologique), une personne vaccinée (il y a plus d'un 1 mois en tenant compte du rappel) déclarée positive à un virus a 60% de probabilité d'être immunisée. Mais dans 40% des cas, il ne protège pas contre ce virus. Mais ce n'est peut-être pas nécessaire puisqu'une partie de la population (jusqu'à 20-30% dan certaines villes) peut être asymptomatique et a développé des anticorps l'immunisant contre cette maladie.

Illustration du vaccin contre le Covid-19 d'AstraZeneca. Document Juan Roballo/Shutterstock.

Rappelons que le vaccin contre la grippe présente entre 40 et 60% d'efficacité et on recommande de l'administrer à toutes les personnes vulnérables (> 65 ans) et à risque (présentant des comorbidités). Celui contre l'hépatite B atteint 85% d'efficacité, celui de la rougeole 97% et celui contre la polio atteint 99% d'efficacité. On peut dire qu'à partir de 80% ce sont d'excellents résultats.

Pour être validé et mis sur le marché, dans ses recommandations concernant la recherche d'un vaccin contre le Covid-19, la FDA estime qu'il doit prévenir au moins 50% des contaminations. Toutefois ce seuil d'efficacité varie d'un fabricant à l'autre. Si AstraZeneca a choisi un objectif de 50% de protection, pour la plupart des autres vaccins à l'étude les fabricants ont choisi une efficacité minimale de 60%. Concrètement cela signifie que si on observe en phase III moins de cas dans le groupe vacciné que dans le groupe témoin qui a reçu un placebo, l'étude est arrêtée car le rapport bénéfice/risque n'est pas atteint en terme d'efficacité antivirale.

Les cas cliniques étudiés en phase III peuvent être légers, modérés ou sévères selon les études. En effet, certains candidats vaccins comme l'essai Janssen de l'Ad26 vectorisé tient compte uniquement des effets modérés à sévères alors que pour la plupart des autres candidats en phase III, les fabricants ont adopté comme critère primaire d'efficacité des formes légères à modérées (par ex. ChAdOx1 nCoV-19 d'AstraZeneca, mRNA-1273 de Moderna, BNT162b1 et 162b2 de Pfizer) car elles sont plus fréquentes.

Mais un vaccin capable de prévenir les formes légères ou modérées de la maladie ne signifie pas qu'il puisse prévenir les formes sévères, voire d'éviter les décès. La meilleure preuve est le vaccin contre la grippe saisonnière : l'augmentation du pourcentage de personnes de plus de 65 ans vaccinées ces dernières années ne s'est pas traduite par une réduction du nombre de décès, alors que le vaccin a prouvé son efficacité pour prévenir les formes légères à modérées dans cette population.

De plus, dans le cas de la Covid-19 les évaluations sont rendues plus difficiles du fait que les effets secondaires des candidats vaccins ressemblent aux symptômes des formes légères de Covid-19 comme la fièvre ou la fatigue. Par conséquent, l'analyse des résultats des essais prenant comme critère primaire les formes légères à modérées risque d'être compliquée.

Dans ce contexte, comme expliqué plus haut, dans son rapport préliminaire du 22 octobre 2020, la FDA posa des exigences en termes de nombre de formes sévères de la maladie (au moins 5 cas dans le groupe recevant le placebo), à la fois pour juger de l'efficacité du candidat vaccin et sa sécurité en termes de risque de maladie respiratoire aggravée (ERD). Selon l'évolution de la maladie, les règles d'évaluation peuvent évoluer, notamment s'il y a un nombre significatif de formes sévères.

Les effets secondaires

Un effet secondaire est une réaction de l'organisme différente de celle attendue du vaccin. Cela va donc de la petite douleur qui suit l'injection du médicament à un choc anaphylactique, y compris le décès de la personne.

Comme tout médicament, les vaccins peuvent avoir des effets secondaires mais ils sont généralement bénins et temporaires. Dans le cas des vaccins contre le Covid-19, on observe parfois un peu de fièvre, une douleur ou une rougeur au point d'injection pendant un à plusieurs jours selon les personnes. L'administration de Paracétamol (Dafalgan) suffit en général pour calmer les symptômes.

Document D.R.

Ces effets sont insignifiants comparés aux effets secondaires possibles des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des antidouleurs (antalgiques) ou même de l'aspirine qui peuvent être contre-indiqués si le sujet présente une santé fragile. Selon l'OMS, "Les effets secondaires sévères et durables sont extrêmement rares. Le risque de réaction indésirable grave à un vaccin est de 1 pour un million."

C'est notamment en raison de ce risque d'effet secondaire que les vaccins sont uniquement testés sur des volontaires en bonne santé et ne sont jamais testés sur des personnes à risque, comme les femmes enceintes en début de grossesse et les personnes allergiques.

Lors des vaccinations, le protocole demande de garder le sujet vacciné au moins 15 minutes en observation avant de le libérer. 

Au total, les effets secondaires constatés avec les vaccins contre le Covid-19 sont dans la moyenne statistique, raison pour laquelle leur commercialisation a été maintenue.

Au 7 avril 2021, on déclara 7439 cas d'effets indésirables (fièvre élevée, courbatures, céphalées) pour 2.5 millions d'injection du vaccin d'AstraZeneca (Vaxzevria) soit 0.3% contre 12000 cas d'effets indésirables sur 7.2 millions d'injections du vaccin de Pfizer-BioNTech soit 0.16% et 577 cas d'effets indésirables sur 880000 injections du vaccin de Moderna soit 0.07 %. Rappelons que ces deux derniers vaccins sont fabriqués sur une plate-forme ARNm tandis que celui d'AstraZeneca est fabriqué avec un virus à ADN modifié portant le gène de la protéine S du SARS-CoV-2.

Cette réaction immunitaire indésirable ne signifie pas que le vaccin a mal été développé, mal été testé ou qu'il produit systématiquement cet effet indésirable. Même un vaccin présentant 100% d'efficacité peut présenter un effet secondaire inattendu chez certains sujets, comme chacun peut ne pas supporter ou être allergique à certains aliments. Ce type de réaction est heureusement très rare et ne se produit que chez ~0.001% de la population que toute façon les médecins peuvent traiter.

La bonne nouvelle est que ces réactions physiques généralement légères sont le signe que le vaccin fonctionne, que la personne développe une réponse immunitaire très robuste et qu'elle sera probablement protégée en conséquence.

Les cas de thrombose

Parmi les autres effets secondaires, citons un des rares exemples qui fit la une des médias. Début mars 2021, des chercheurs de l'hôpital universitaire d'Oslo ont établi un lien entre le vaccin contre le Covid-19 d'AstraZeneca/Oxord (Vaxzevria) et les thromboses (la formation de caillots de sang) chez trois patients norvégiens : "ces patients ont développé une forte réponse immunitaire, ce qui a conduit à la formation d’anticorps, qui peuvent affecter les plaquettes et ainsi provoquer un thrombus." Le 11 mars 2021, par mesure de précaution les autorités sanitaires norvégienne (NIPH) suspendirent temporairement l'utilisation de ce vaccin (cf. The Local).

Illustration d'un caillot de sang. Document Tatiana Shepeleva/Shutterstock.

En avril 2021, quelques cas de thromboses furent également rapportés au Royaume-Uni (35 cas de thromboses dont 7 décès) et en France (12 cas de thromboses dont 4 décès). Ces thromboses sont survenues dans un délai médian de 9 jours après la vaccination, principalement chez des femmes, sans antécédents, dont 9 personnes de moins de 55 ans et 3 personnes de plus de 55 ans. Il s'agit de thromboses soit veineuses cérébrales, une forme rare d’accident vasculaire cérébral (AVC) où une veine du cortex se retrouve bouchée par un caillot soit se produisant à autre endroit du corps et associées à un déficit de plaquettes (thrombopénie).

Quelle est l'origine de ces caillots ? Dans un article publié dans le journal "NEJM" le 9 avril 2021, Andreas Greinacher, spécialiste en médecine transfusionnelle au centre médical universitaire de l'Université de Greifswald, en Allemagne, et ses collègues ont constaté que dans les cas du vaccin d'AstraZeneca/Oxord, beaucoup de personnes concernées furent testées positives pour des anticorps qui se lient à une molécule libérée par les plaquettes, appelée le facteur plaquettaire 4 ou PF4. Le vaccin peut en quelque sorte déclencher la production de ces anticorps, provoquant la formation de plusieurs petits caillots dans le sang et peuvent épuiser les plaquettes. Selon Greinacher qui est expert de l'effet secondaire de l'héparine, cela ressemble à un syndrome dans lequel des anticorps similaires peuvent être déclenchés par l'héparine, un traitement anticoagulant. Le Groupe français d’études sur l’Hémostase et la Thrombose (GHFT) estime cette hypothèse est plausible.

Toutefois il reste beaucoup d'inconnues comme le fait de comprendre pourquoi cette thrombopénie survient chez des patients qui n'avaient jamais reçu d'héparine auparavant. Vu le nombre limité de cas, plutôt que de suspendre la vaccination avec ce type de vaccin, les spécialistes en hématologie sont encouragés à partager leurs connaissances et être informés des implications en termes de traitement pour les patients.

En pratique, des directives publiées dans certains pays dont l'Allemagne conseillent de faire un test pour les anticorps anti-plaquettaires si quelqu'un présente des symptômes évocateurs du syndrome de la coagulation dans les deux semaines suivant le vaccin contre le Covid-19. S'ils sont positifs, ils devraient recevoir les mêmes traitements que ceux normalement administrés aux personnes qui présentent les rares effets secondaires de l'héparine, qui sont différents de ceux administrés pour les caillots sanguins ordinaires.

Une étude réalisée chez la souris (cf. M.E. Jaax et al., 2013) suggère que l'ADN peut se lier au PF4, déclenchant la formation d'anticorps et favorisant la formation de caillots sanguins. Greinacher suggère que cela pourrait être la raison pour laquelle l'effet n'a été observé qu'avec les vaccins à base d'adénovirus contenant de l'ADN.

Document iStock.

Si l'EMA demande de ne pas ignorer les évènements rares atypiques, étant donné la très faible incidence des cas de thrombose par rapport aux bénéfices qu'apporte la vaccination, le 18 mars 2021 l'EMA confirma que le vaccin d'AstraZeneca contre le Covid-19 était sûr et efficace. L'Europe a donc maintenu le vaccin Vaxzevria dans sa campagne de vaccination.

Au total, sur 86 cas de thromboses étudiés par l'EMA et survenus peu après la vaccination (notamment au Royaume-Uni et en France), 18 furent fatals et concernent surtout des femmes de moins de 56 ans. Sur l'ensemble des vaccinations contre la Covid-19, l'incidence des thromboses est de 1 cas sur 100000.

Le 7 avril 2021, l'EMA déclara qu'il existait un "possible lien" entre ce vaccin et les cas de thromboses mais réaffirmait l'intérêt de la vaccination. Le même jour, la Commission européenne recommanda de l'administrer uniquement aux personnes âgées d'au moins 56 ans car moins sujettes aux effets secondaires.

Le 13 avril 2021, l'utilisation du vaccin de Johnson & Johnson (Janssen) fut également suspendue aux Etats-Unis et en Europe suite à 6 cas de thromboses constatés chez des femmes âgées de 18 à 48 ans dont un décès alors que le vaccin avait déjà été donné à 6.8 millions de personnes qui n'eurent aucun effet secondaire alarmant (cf. CDC). Finalement, l'EMA a maintenu la commercialisation de ce vaccin. 

Mais le 16 décembre 2021, le CDC recommanda aux Américains de prendre le vaccin de Pfizer ou de Moderna au lieu de celui de Johnson & Johnson (Janssen) qui peut causer dans de rares cas de graves thromboses. Dans un communiqué de presse, Johnson & Johnson a répondu qu'il "reste confiant dans le bénéfice-risque global de son vaccin contre le Covid-19". On peut imaginer que si l'EMA continue à maintenir la commercialisation du vaccin de J&J, désormais la population risque de le refuser, d'autant que les médias s'en sont déjà fait l'écho.

Mais en réalité, ce risque bien que très faible est présent avec tous les vaccins. Ainsi, en janvier 2022 la mannequin brésilienne Valentina Boscardin âgée de 18 ans est également décédée d'une thrombose alors qu'elle avait reçu les deux doses du vaccin de Pfizer et était en bonne santé. Son état s'est détérioré en seulement 6 jours (cf. Marca).

Si ce décès est évidemment regrettable, ce malheureux accident n'a pas interrompu les campagnes de vaccination puisqu'à cette date près de 2.1 miliards de doses du vaccin de Pfitzer/BioNtech avaient été distribuées dans le monde sans qu'on remettre en cause le bénéfice qu'offre le vaccin.

On reviendra page suivante sur les essais cliniques des différents vaccins contre le Covid-19.

C'est aussi la raison d'être de la phase IV de la vaccination : surveiller continuellement l'innocuité des vaccins pour détecter des évènements indésirables rares et les réévaluer. Les scientifiques surveillent en permanence les informations provenant de plusieurs sources (OMS, laboratoires pharmaceutiques, centres de santé, études scientifiques, etc) pour y déceler tout signal indiquant que le vaccin peut entraîner des risques pour la santé.

Ainsi, en 1955 par exemple, le vaccin vivant contre la polio entraîna une paralysie ou le décès de 202 personnes. Ce vaccin fut immédiatement retiré du marché et remplacé par une version à virus inactivé et donc sans danger. Un deuxième vaccin à virus vivant mais cette fois affaibli fut également mis sur le marché. Depuis ~1966 la poliomyélite est pratiquement éradiquée de la planète. En 2020, on enregistra toutefois 129 cas, principalement au Pakistan et en Afghanistan.

Contre-indications des médicaments : AINS - Opiacés forts - Aspirine

Effets secondaires des traitements biologiques

L'effet mortel du choc anaphylactique

On relate plusieurs cas de personnes décédées quelques heures ou quelques jours après avoir été vaccinées. Des anti-vaccinalistes en profitent immédiatement pour dénoncer la vaccination sans même s'informer sur les origines de ces décès.

Comme nous venons de l'expliquer, bien souvent se sont des personnes sensibles aux effets secondaires de la vaccination. Mais parfois, le décès est lié à une imprudence de la personne liée à son état de santé.

Ainsi, le 26 juillet 2021, un jeune homme de 22 ans habitant Sète est décédé 23 heures après sa vacination contre la Covid-19. Le père s'injuria immédiatement sur Facebook contre les dangers du vaccin que s'empressèrent de relayer les anti-vaccinalistes. Toutefois, Facebook a cependant apposé sur la publication un message d’information indiquant que "les vaccins contre le Covid-19 font l'objet de nombreux tests afin de vérifier leur innocuité et leur efficacité" et qu’ils "sont étroitement surveillés".

Après l'enquête, le procureur déclara que le jeune homme avait des antécédents d'oedème de Quincke et aurait été en contact avec un aliment auquel il était allergique et fut victime d'un choc anaphylactique, ce que confirmèrent sa famille et les secouristes (cf. Le Parisien).

L'effet placebo

L'effet placebo est un phénomène bien connu par lequel le patient voit sa santé physique ou mentale s'améliorer après avoir pris un traitement sans bénéfice thérapeutique pharmacologique. Il s'agit en général d'une pilule sucrée s'il n'y a pas de contre-indication (type diabète) ou une seringue contenant un sérum physiologique (une solution saline).

Une méta-analyse conclut que l'effet placebo représente plus des deux tiers des effets indésirables du vaccin contre le Covid-19. Document SIphotography/ Depositphotos.

Bien que les fondements biologiques, psychologiques et génétiques exacts de l'effet placebo ne soient pas clairement compris, certaines théories indiquent que les attentes des sujets ou des patients sont la cause principale mais d'autres soutiennent que des facteurs non conscients intégrés dans la relation patient-médecin réduisent automatiquement le nombre de symptômes. En effet, chacun sait d'expérience que le simple fait d'avoir eu l'avis d'un médecin peut réduire l'anxiété face à un symptôme. Dans d'autres cas, même si la maladie est avérée, savoir qu'il existe une solution ou un remède peut encourager le patient à garder espoir et à vouloir se battre pour guérir. Parfois, cela peut même soulager le patient. Comme on dit, "celui qui a le moral est déjà à moitié guéri", sous-entendant que l'esprit peut avoir une action bénéfique sur le corps. Nous verrons que c'est d'autant plus vrai pour les effets psychologiques de la crise sanitaire.

Parfois, les effets placebo peuvent également être nocifs, c'est le soi-disant "effet nocebo" qui se produit lorsqu'une personne ressent des effets secondaires désagréables après avoir pris un traitement sans effets pharmacologiques. Ce placebo provoque par exemple des nausées ou de la fatigue.

Dans un article publié dans le journal "JAMA Network Open" le 18 janvier 2022, l'équipe de Ted J. Kaptchuk, professeur à l'École de Médecine de Harvard et directeur du programme des Etudes Placebo et Rencontre Thérapeutique au BIDMC réalisa une méta-analyse des effets secondaires produits par les vaccins contre le Covid-19. 

Comme c'est généralement le cas pour les vaccins, l'essai randomisé a été contrôlé par rapport à un placebo. Les chercheurs ont comparé les taux d'effets indésirables signalés par les participants vaccinés aux taux d'effets indésirables signalés par ceux qui ont reçu une injection de placebo ne contenant aucun vaccin.

Alors que les chercheurs ont constaté que beaucoup plus de participants à l'essai ayant reçu le vaccin ont signalé des effets indésirables, près d'un tiers des participants ayant reçu le placebo ont également signalé au moins un effet indésirable, les maux de tête et la fatigue étant les plus courants

Selon Julia W. Haas, chercheuse au BIDMC de l'École de Médecine de Harvard et coautrice de cet article, "Les effets indésirables après un traitement par placebo sont courants dans les essais contrôlés randomisés. La collecte de preuves systématiques concernant ces réponses nocebo dans les essais de vaccins est importante pour la vaccination contre le Covid-19 dans le monde, en particulier parce que les inquiétudes concernant les effets secondaires seraient une raison de l'hésitation à se faire vacciner."

Les chercheurs ont analysé les données de 12 essais cliniques de vaccins contre le Covid-19. Tous les essais comprenaient des rapports sur les effets indésirables de 22578 receveurs du placebo et 22802 receveurs du vaccin. Après la première injection, plus de 35% des bénéficiaires du placebo ont présenté des effets indésirables systémiques (des symptômes affectant l'ensemble du corps) dont les plus fréquents sont de la fièvre (19.6% des cas) et des maux de tête (16.7% des cas). 16% des bénéficiaires du placebo ont signalé au moins un effet local, tel qu'une douleur au site d'injection, une rougeur ou un gonflement.

Résultat de la méta-analyse de l'effet placebo des vaccins contre le Covid-19. Document J.W. Haas et al. (2022).

En comparaison, après la première injection, 46% des vaccinés ont signalé au moins un effet indésirable systémique et les deux tiers d'entre eux ont signalé au moins un effet local. Bien que les vaccinés aient reçu un traitement pharmacologiquement actif, certains effets indésirables sont attribuables à l'effet placebo - ou dans ce cas, nocebo -, étant donné que bon nombre de ces effets se sont également produits dans le groupe placebo.

Dans leur analyse, les chercheurs suggèrent que le nocebo représentait 76% de tous les effets indésirables dans le groupe vacciné et près d'un quart de tous les effets locaux signalés.

Après la deuxième dose, les effets indésirables dans le groupe placebo ont chuté à 32% pour les effets systémiques et 12% signalaient des effets locaux.

En revanche, les participants qui ont reçu le vaccin ont signalé plus d'effets secondaires, 61% signalant des effets indésirables systémiques et 73% signalant des effets indésirables locaux.

Les chercheurs ont calculé que le nocebo représentait près de 52% des effets secondaires signalés après la deuxième dose. Bien que la raison de cette baisse relative des effets nocebo soit inexpliquée, les chercheurs pensent que le taux plus élevé d'effets indésirables dans le groupe vacciné la première fois peut avoir conduit les participants à anticiper davantage lors de la deuxième dose (ils savent l'effet que cela produisit la première fois et donc certains stressent plus).

Selon Kaptchuk, "Les symptômes non spécifiques comme les maux de tête et la fatigue - dont nous avons montré qu'ils étaient particulièrement sensibles au nocebo - sont répertoriés parmi les effets indésirables les plus courants après la vaccination contre le Covid-19 dans de nombreuses brochures d'information. Les preuves suggèrent que ce type d'informations peut amener les gens à attribuer à tort les sensations de fond quotidiennes courantes comme résultant du vaccin ou à provoquer de l'anxiété et des inquiétudes qui rendent les gens hyper attentifs aux sentiments corporels concernant les effets indésirables".

Kaptchuk et ses collègues ont rassemblé un nombre important et croissant de preuves montrant que la divulgation complète du traitement par placebo, ce qu'il appelle un "placebo ouvert", peut en fait améliorer les maladies chroniques courantes sans aucun effet nocebo. Alors que certains chercheurs pensent qu'informer les patients des effets indésirables peut être contre-productif, Kaptchuk pense qu'il est éthiquement nécessaire d'informer pleinement les participants des effets indésirables potentiels des vaccins. C'est d'ailleurs pour cette raison que les principales agences des médicaments (FDA, EMA, etc) exigent que ces informations soient rendues publiques et que la moindre tentative de cacher des effets indésirables fait évidemment scandale.

Selon Kaptchuk, "La médecine est basée sur la confiance. Nos résultats nous amènent à suggérer qu'informer le public du potentiel de réponses nocebo pourrait aider à réduire les inquiétudes concernant la vaccination contre le Covid-19, ce qui pourrait réduire l'hésitation à la vaccination."

Ceci confirme les inquiétudes des personnes hésitant à se faire vacciner qui déclarent ne pas avoir suffisamment d'informations et douter des avantages que procure la vaccination. La majorité change d'avis et accepte la vaccination lorsqu'un spécialiste prend le temps de répondre précisément à leurs questions avec des arguments scientifiquement prouvés (ce qui est également la finalité de cet article).

A propos des rumeurs sur les réseaux sociaux

Descriptif de l'étude de Pfizer sur un candidat vaccin contre le Covid-19. Durant les essais cliniques, à des fins de comparaison il est clairement indiqué qu'un groupe de contrôle recevra un placebo.

Certains internautes prétendent sur les réseaux sociaux que "30% des vaccins contre la Covid-19 sont des placebos". Il s'agit de rumeurs. Il s'agit d'interprétations incorrectes des essais cliniques de phase III qui souvent utilisent un groupe de contrôle de personnes volontaires auquel les médecins prescrivent un placebo à des fins comparatives (cf. les essais cliniques de Pfizer et de Moderna). L'utilisation des placebos est controlée et restreinte à certains groupes tests qui ne reçoivent jamais le placebo à leur insu.

Durant les essais cliniques, le groupe de volontaires recevant le vaccin et celui recevant le placebo sont tous les deux informés qu'ils recevront soit le vaccin soit le placebo mais sans plus de précision. Ensuite les individus sont sélectionnés aléatoirement et parfois en double aveugle selon le protocole de test, de sorte qu'aucun des participants ne sait vraiment s'il a été ou non vacciné, mais en général il pense l'avoir été (ce qui peut avoir aussi un effet placebo).

En revanche, durant les essais cliniques, comme le groupe de vaccinés, les persones ayant reçu le placebo sont considérées comme vaccinées pendant les 16 semaines suivantes. Ensuite seulement, elles sont invitées à se faire vacciner (cf. S.J. Thomas et al., 2021 à propos du test clinique de Pfizer à 6 mois). Précisons que chaque participant peut se faire vacciner plus tôt s'il le souhaite, comme il peut aussi interrompre sa participation à l'étude s'il le souhaite (cf. Full Fact, 2021).

 Il n'existe donc pas de personnes "cobayes" pour tester les vaccins à leur insu comme certains le prétendent.

Les effets de la vaccination sur les femmes

Nous savons que les hommes et les femmes ne sont pas égaux face à la maladie car leur système immunitaire réagit différemment. Ils ne le sont pas non plus face aux effets des vaccins.

Dans une étude publiée le 26 février 2021 par le CDC américain, les chercheurs ont analysé les données de sécurité sanitaire de 13.7 millions d'Américains ayant reçu la première dose du vaccin contre la Covid-19. Parmi les effets secondaires signalés à l'agence, 79.1% provenaient de femmes alors que seulement 61.2% des vaccins avaient été administrés à des femmes.

On sait depuis longtemps que les hommes et les femmes ont tendance à réagir différemment à de nombreux types de vaccins (cf. G.Alter et al., 2018). Cela comprend les vaccins antigrippaux administrés aux adultes et les vaccins pédiatriques administrés aux enfants comme les vaccins contre l'hépatite B et le ROR (rougeole, oreillons et rubéole).

Document Getty Images.

Dans le cas de la vaccination contre le Covid-19, presque toutes les rares réactions anaphylactiques ont été déclarées par des femmes. Les chercheurs du CDC ont rapporté que les 19 personnes ayant eu une telle réaction au vaccin de Moderna étaient uniquement des femmes et elles représentaient 44 des 47 cas de réactions anaphylactiques au vaccin de Pfizer/BioNTech.

Aucun microbiologiste ou immunologiste ne sera surpris par cette différence entre sexe car elle est tout à fait conforme aux rapports antérieurs d'autres vaccins.

Dans une étude publiée dans le journal "JAMA" en 2013, des chercheurs du CDC américain et d'autres institutions ont constaté que quatre fois plus de femmes que d'hommes âgés de 20 à 59 ans avaient signalé des réactions allergiques après avoir reçu le vaccin contre la grippe pandémique en 2009, même si plus d'hommes que de femmes avaient été vaccinés. Une autre étude publiée en 2019 révéla qu'entre 1990 et 2016, les femmes représentaient 80% de toutes les réactions anaphylactiques des adultes aux vaccins.

Mais pourquoi y a-t-il des différences entre les sexes ? C'est probablement la conséquence d'un mélange de facteurs, dont les hormones, les gènes et le dosage des injections. Une autre raison pourrait être comportementale. Selon Rosemary Morgan, chercheuse à l'Ecole Johns Hopkins Bloomberg de Santé Publique, il n'y a pas d'étude spécifique à un vaccin pour étayer cette affirmation, mais "il est possible que les femmes signalent plus facilement que les hommes des effets secondaires même lorsque leurs symptômes sont identiques, tandis que les hommes consultent probablement moins un médecin lorsqu'ils tombent malades" (cf. M.S. Himmelstein et D.T. Sanchez, 2014). Morgan en déduit que "les hommes vont donc probablement moins souvent signaler des effets secondaires."

Pourtant, il ne fait aucun doute que la biologie joue un rôle important. Selon Eleanor Fish, immunologiste à l'Université de Toronto, "La réponse immunitaire féminine est distincte, à bien des égards, de la réponse immunitaire masculine".

L'étude du CDC a montré que par rapport à leurs homologues masculins, les femmes et les filles produisent jusqu'à deux fois plus d'anticorps anti-infectieux en réponse aux vaccins contre la grippe, le ROR, la fièvre jaune, la rage et les hépatites A et B.

Selon Julianne Gee, médecin au bureau de la sécurité vaccinale du CDC, les réponses des cellules T du système de défense immunitaire sont également plus fortes et plus marquées chez les jeunes adultes, ce qui "suggère un effet biologique, éventuellement associé aux hormones de la reproduction."

Les hormones sexuelles, dont les œstrogènes, la progestérone et la testostérone, peuvent se lier à la surface des cellules immunitaires et influencer leur fonctionnement (cf. S.Kovats et al., 2009). Ainsi, l'exposition aux œstrogènes amène les cellules immunitaires à produire plus d'anticorps en réponse au vaccin contre la grippe (cf. S.L. Klein et al., 2019; S.L. Klein et al., 2020).

Illustration du chromosome X. Document Rost-9D/iStock.

Quant à la testostérone, elle est remarquablement immunosuppressive. Si on prend l'exemple du vaccin contre la grippe, il a tendance à être moins protecteur chez les hommes ayant beaucoup de testostérone que chez les hommes ayant moins d'hormones sexuelles (cf. D.Furman et al., 2014). Parmi d'autres effets, la testostérone supprime la production des cytokines, une substance chimique produite par les défenses immunitaires (cf. V.E. Bianchi, 2019).

Les différences génétiques entre les hommes et les femmes peuvent également influencer l'immunité. De nombreux gènes liés au système immunitaire se trouvent sur le chromosome X, dont les femmes possèdent deux copies et les hommes une seule. Historiquement, les immunologistes croyaient qu'un seul chromosome X chez les femmes était activé et que l'autre était inactivé. Mais les recherches ont montré que 15% des gènes échappent à cette inactivation (cf. L.Carrel et H.F. Willard, 2005) et sont plus fortement exprimés chez les femmes.

Ces fortes réponses immunitaires expliquent pourquoi 80% des maladies auto-immunes affectent les femmes (cf. F.Angum et al., 2020). Selon l'étude du Dr Klein précitée, "les femmes ont une plus grande immunité, que ce soit contre elles-mêmes, contre un antigène vaccinal ou contre un virus."

La taille d'une dose de vaccin peut également être importante. Des études ont montré que les femmes absorbent et métabolisent les médicaments différemment des hommes, ayant souvent besoin de doses plus faibles pour obtenir le même effet. Mais jusqu'aux années 1990, les essais cliniques sur les médicaments et les vaccins excluaient largement les femmes. Selon Morgan, "les dosages de médicaments recommandés sont historiquement basés sur des essais cliniques impliquant des participants masculins."

Les essais cliniques d'aujourd'hui incluent des femmes. Mais dans les essais des vaccins contre le Covid-19, le Dr Klein précise que les effets secondaires n'ont pas été suffisamment séparés et analysés par sexe. De plus, les fabricants n'ont pas vérifié si des doses plus faibles pouvaient être tout aussi efficaces chez les femmes et entraîner moins d'effets secondaires.

Selon le Dr Klein, jusqu'à ce qu'ils le fassent, les fournisseurs de soins de santé et cela comprend le médecin traitant devraient parler aux femmes des effets secondaires des vaccins afin qu'elles ne soient pas effrayées : "Je pense qu'il est utile de préparer les femmes à ressentir davantage de réactions indésirables. C'est normal et reflète probablement le fonctionnement de leur système immunitaire."

A consulter : The Covid-19 Sex-Disaggregated Data Tracker

par Global Health 50/50, University College London

Perturbation temporaire du cycle menstruel

On sait que des femmes ayant été vaccinées peuvent subir une perturbation passagère de leurs règles parfois pendant 2 mois. Le phénomène est connu et sans conséquence. On observe la même réaction avec la vaccination contre le Covid-19.

Selon une étude publiée dans la revue "Obstetrics & Gynecology" le 5 janvier 2022 par des chercheurs des NIH américains, le cycle menstruel des femmes vaccinées contre le Covid-19 est rallongé d'une journée en moyenne. Selon les résultats de cette étude conduite auprès de 3959 femmes âgées entre 18 et 45 ans parmi lesquelles 2403 étaient vaccinées, l'effet est bénin et temporaire, la durée des règles elles-mêmes n'étant pas affectée par la vaccination.

Selon Alison Edelman, autrice principale de cet article et professeure d'obstétrique et de gynécologie à l'Oregon Health & Science University, les résultats "sont très rassurants. Nous n'observons pas de changement cliniquement significatif dans la durée du cycle menstruel associé à la vaccination contre le Covid-19." Cette étude permet aux femmes de savoir à quoi s'attendre après la vaccination contre le Covid-19 sur le plan de la fécondité.

Les phases du cycle menstruel. Documents Santé Medecine et D.R. adaptation par l'auteur.

Selon la Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique (FIGO), tout changement du cycle menstruel d'une durée inférieure à huit jours est considérée comme normal. Si un cycle s'étend généralement sur environ 28 jours, cette durée varie d'une femme à l'autre, mais aussi au cours de la vie de la femme. La durée peut par exemple changer lors de périodes de stress.

Pour cette étude, les chercheurs ont étudié la durée des cycles de 2403 femmes vaccinées, en majorité avec le vaccin de Pfizer (55%), mais aussi avec celui de Moderna (35%) et de Johnson & Johnson (7%). 1500 femmes non vaccinées ont également été incluses dans l'étude comme groupe de contrôle à des fins de comparaison. Six cycles consécutifs ont été étudiés pour toutes les participantes, mais pour le premier groupe, une deuxième dose de vaccin avait été administrée au cours du quatrième cycle menstruel.

Résultats : entre les trois premiers et le quatrième cycle, les chercheurs ont constaté une augmentation de la durée du cycle dans le groupe vacciné, mais de moins d'une journée (0.64 jour). Pour le cycle durant lequel les femmes reçurent la deuxième dose du vaccin (20% des participantes), l'augmentation du cycle était un peu plus prononcée, mais toujours inférieure à une journée en moyenne (0.79 jour).

Comment expliquer ce changement ? Selon Edelman, "Nous savons que les systèmes immunitaires et productifs sont interconnectés." Les vaccins créent une réponse immunitaire forte. Cette réponse affecte l'axe hypothalamique hypophyso-ovarien qui, selon les termes d'Edelman, est "l'autoroute de la communication entre le cerveau, les ovaires et l'utérus." Cet axe métabolique aide à réguler le cycle menstruel, d'où son surnom d'"horloge corporelle." Avec la vaccination, "vous libérez des cytokines, dont nous savons par d'autres maladies qu'elles peuvent dérégler cette horloge corporelle."

Le changement semble par ailleurs plus prononcé lorsque la vaccination est effectuée tôt dans la phase folliculaire, c'est-à-dire celle allant du premier jour des règles jusqu'au moment de l'ovulation. En effet, en isolant les femmes ayant reçu les deux injections de Pfizer ou de Moderna lors de leur quatrième cycle, et non sur deux cycles différents, l'augmentation de la durée du cycle atteignait 2 jours.

Selon les auteurs, "Les individus ayant reçu deux doses de vaccin contre le Covid-19 au sein d'un même cycle semblent ressentir une variation plus longue dans la durée de leur cycle, mais temporaire. Chez ces personnes, au sixième cycle, la durée était de nouveau peu ou prou semblable à celle des trois premiers (le changement n'étant plus que de 0.17 jour)."

Les scientifiques espèrent réunir très prochainement des données sur les cycles suivants pour confirmer ce retour à la normale. Ils vont également réaliser une méta-analyse en collectant des données au niveau mondial, afin de pouvoir différencier les effets de plusieurs vaccins.

A propos de la petite pilule bleue

Certaines personnes critiquent a priori la vitesse de développement du vaccin contre le Covid-19 de Pfizer et des autres fabricants. Elles craignent de soi-disant effets secondaires cachés qu'on ignore encore faute d'avoir suffisamment testé le vaccin et d'avoir suffisamment de recul.

Disons tout de suite que ces critiques sont non fondés et portées par une minorité de personnes qui en outre ne sont pas des pharmacologues ni des médecins. Certains propos sont même diffamatoires (et furent condamnés) quand ils sont portés contre l'avis d'experts ou d'industriels du secteur de la santé. Quel crédit ces détracteurs espèrent-ils avoir auprès des spécialistes et des autorités ?

Le Viagra (sildénafil) de Pfizer présente des contre-indications et des effets indésirables bien connus. Document T.Lombry.

Avouons que porter un jugement a priori sans même connaître le sujet n'est pas très constructif et dessert même ces détracteurs qui perdent toute crédibilité. Leur prise de position ressemble à un baroud d'honneur, l'ultime argument des anti-vaccinalistes pour tenter de s'opposer à la commercialiser d'un vaccin.

Nous avons expliqué que les vaccins contre le Covid-19 furent testés sur bien plus de personnes que tous les autres vaccins mis sur le marché à ce jour. Jamais dans l'histoire de la médecine, un vaccin n'a fait l'objet d'autant de recherches et d'attention.

En théorie le risque zéro n'existe pas mais c'est valable pour toute chose. La personne la plus prudente peut être victime d'un accident de voiture ou être contaminée par un virus dans un supermarché ou sur son lieu de vacance.

En revanche, ce que ces mêmes détracteurs ne disent pas, c'est qu'ils sont moins regardants envers les tests de la petite pilule bleue que vend aussi Pfizer. Or des millions d'hommes prennent du Viagra (sildénafil) et personne n'a remis en cause les contre-indications et ses effets indésirables pourtant bien connus comme un trouble temporaire de la vue du à une atteinte du nerf optique. On a également rapporté des palpitations, des vomissements, une douleur dans la poitrine, un saignement de nez, une variation de la tension artérielle et même un infarctus du myocarde, une angine de poitrine, des troubles du rythme cardiaque et des convulsions parmi d'autres effets qu'on observe chez 1 à 10% des utilisateurs. La nouvelle formulation appelée le Spedra (avafanil) commercialisé en 2013 présente pratiquement les mêmes effets indésirables mais agit beaucoup plus vite.

Pourquoi les utilisateurs s'en plaignent-ils si peu ? Parce qu'ils acceptent de prendre le risque, y voyant plus d'avantages que d'inconvénients dans la conduite de leur vie sexuelle ! Mais ici également, ils ne s'inquiètent pas que le Spedra ne fut testé que sur 3400 hommes pendant 12 semaines (cf. EMA). Nous sommes loin des cohortes de 30000 à 60000 volontaires testés pendant des mois dans le cas des essais des phases II/III des candidats vaccins contre le Covid-19.

On peut donc s'étonner du manque d'objectivité et de la partialité de ces détracteurs qui font deux poids deux mesures et qui n'entendent que ce qu'ils veulent bien.

Les effets secondaires du paracétamol et des opioïdes

Rappelons que d'autres médicaments comme le paracétamol (alias Daflagan ou Doliprane qui soigne la fièvre, les douleurs et le rhume) présente aussi des effets secondaires parfois graves mais heureusement exceptionnels. En effet, ce médicament devient toxique pour le foie au-delà de 3 à 4 grammes par jour (pour le Dafalgan 500, la posologie recommande de ne pas dépasser 6 comprimés effervescents par jour et pour le Dolipran 1000 c'est 1 comprimé trois fois par jour maximum sachant qu'on ne peut pas cumuler les deux médicaments puisqu'ils produisent les mêmes effets). Une intoxication au paracétamol peut entraîner une insuffisance hépatique aigue, exigeant d'urgence une greffe de foie.

Selon des études publiées dans la revue "Annals of the rheumatic diseases", ingéré à trop fortes doses, le paracétamol augmenterait de 20% le risque d'ulcère, d'infarctus ou d'accident vasculaire cérébral (AVC). Le paracétamol devient également toxique s'il est associé à de l'alcool. Pourtant ce médicament est en vente libre depuis 1960 et tout le monde en prend sans même se poser de question et souvent sans lire la posologie.

Les opioïdes, des médicaments antidouleurs dérivés de la morphine, et les antidépresseurs peuvent également présenter de graves effets secondaires et même une accoutumance et une véritable addiction que certains fabricants ont omis de documenter. Par conséquent, certains patients les consomment sans connaître leurs effets secondaires et deviennent de véritables toxicomanes sans le savoir. Heureusement, le Tramadol de Mylan Pharma par exemple dont les principes actifs sont le tramadol et le paracétamol, fut finalement retiré du marché en 2020 (mais on le trouve toujours sur le marché noir).

Le rapport bénéfice/risque

Après l'évaluation des performances d'un vaccin grâce aux critères décrits ci-dessus, il faut également évaluer le rapport bénéfice/risque. Prenons deux exemples. 

Admettons que seulement 20% de la population soit auto-immunisée. Pour un Ro = 2 (cf. la modélisation des épidémies) est-il plus avantageux de maintenir le confinement strict et les mesures de protection sanitaire avec pour résultat de voir l'économie s'effondrer ou de confiner uniquement certains secteurs économiques à risque et d'assouplir les mesures de protection sanitaires avec le risque de voir les hôpitaux arriver à saturation ou ne vaut-il pas mieux investir d'urgence des centaines de millions d'euros dans un vaccin ?

Document Adam Tooze/EP.

De même, si 0.01% de la population est décédée de la maladie soit 100 cas par 100000 habitants et que 5% de la population a été contaminée mais qu'elle touche 90% de personnes âgées et à risque ou vulnérables, faut-il vacciner les 95% de la population saine qui ne risque pas grand chose ?

C'est tout l'enjeu du calcul du rapport bénéfice/risque. Notons que dans ces deux exemples, la vaccination est recommandée sinon le pays ne se débarrassera jamais du virus et il faudra maintenir très longtemps les gestes barrières voire imposer des confinements locaux mais que la population aura tendance à ne plus supporter.

Un vaccin est efficace s'il protège la population de la maladie, entendons soi-même et les autres, ce qui fait appel à des valeurs comme la compassion et le sens civique de chacun. Car l'enjeu de la vaccination s'étend bien au-delà de l'individu ou du cercle familial. En effet, une épidémie ou une pandémie est un phénomène à grande échelle face auquel il faut développer des stratégies adaptées à son amplitude. Il s'agit d'enjeux importants et parfois critiques sur les plans sanitaire, politique et économique.

Le sujet étant complexe, basons-nous sur l'étude publiée dans la revue "Med Sci" en 2007, dans laquelle Thomas Hanslik et Pierre Yves Boëlle de l'Inserm notamment, ont passé en revue l'évaluation du rapport bénéfice/risque des stratégies de vaccination.

En résumé, l'efficacité de la stratégie vaccinale se mesure par le nombre de cas d'hospitalisation ou de décès évités. L'efficacité vaccinale peut être directe, mise en évidence par la réduction du nombre d'infections chez les personnes vaccinées comparativement à celles n'ayant pas reçu le vaccin. Elle peut aussi être indirecte, lorsque les personnes non vaccinés ont évité la maladie parce que le pathogène ne circule plus après la mise en oeuvre de la campagne de vaccination.

Si les risques de la vaccination liés aux effets indésirables sont bien quantifiés, d'autres risques peuvent survenir après la commercialisation, des effets secondaires graves ou inattendus détectés par les systèmes de pharmacovigilance ou liés à l'âge lorsque la protection vaccinale est insuffisante.

Ensuite, il y a l'évaluation médico-économique qui évalue la stratégie vaccinale par rapport aux autres interventions de santé publique. Pour cela, la cellule de crise composée de spécialistes de la santé et des membres du gouvernement doivent disposer de données épidémiologiques et de vaccino-vigilance tenues à jour, ce qui nécessite de disposer d'un système de surveillance opérationnel et fiable en temps réel de la mise en place des stratégies de vaccination.

Enfin, compte tenu de l'incertitude qui accompagne généralement l'évaluation d'un rapport bénéfice/risque, il est important que les communications officielles soient adaptées au personnel médical et au public.

A consulter : Calculette Bénéfice/Risque, CRESS

A propos des décès constatés après la vaccination

On a pu lire dans les médias que pendant les essais du candidat vaccin de Pfizer/BioNTech contre le Covid-19 et ensuite pendant les campagnes de vaccination, il y eut quelques dizaines de décès dans les heures ou les jours qui suivirent la vaccination. Vu la gravité du sujet, examinons ces cas.

Pfizer signala 6 décès pendant les essais de phase II/III, y compris chez 4 volontaires témoins ayant reçu un placebo. Les deux volontaires vaccinés décédés étaient âgées de plus de 55 ans. Selon Pfizer, il n'a pas été établi de lien de cause à effet avec le vaccin. La FDA confirme que "sur l'ensemble des 43448 participants inscrits, cela représente une létalité de 0.01%."

Vaccination contre le Covid-19 du personnel hospitalier dans un hôpital de Washington le 14 décembre 2020. Document POOL/Jacquelyn Martin.

Le 12 janvier 2021, en Floride un médecin est décédé d'une hémorragie cérébrale 16 jours après avoir reçu la première dose du vaccin de Pfizer contre le Covid-19. Il avait développé une thrombocytopénie immunitaire aiguë qui empêcha son sang de coaguler correctement. Des analyses sont en cours pour déterminer s'il y a un lien ou non avec le vaccin de Pfizer (cf. NYTimes). A cette date, 9 millions d'américains avaient reçu la première dose du vaccin de Pfizer ou de Moderna et aucun autre cas de décès ne fut signalé.

Les 15 et 16 janvier 2021, Bloomberg rapporta le décès en Norvège de 29 personnes âgées dont les trois quarts avaient plus de 80 ans et parmi lesquelles 23 sont décédées dans les 6 jours suivant l'injection de la première dose du vaccin, sur plus de 43700 personnes vaccinées dont la moitié de personnel de la santé.

A priori, l'agence norvégienne des médicaments déclara qu'étant donné que seul le médicament de Pfizer était disponible, "tous les décès sont donc liés à ce vaccin." Peu après, selon Pfizer, l'Institut norvégien de santé publique (FHI) constata que "jusqu'à présent le nombre d'incidents n'est pas alarmant et conforme aux attentes." Finalement, l'enquête de Pfizer conclut qu'il n'y avait pas de lien de causalité entre le vaccin et le décès des personnes âgées.

A ce propos, lors d'une conférence de presse qui s'est tenue le 18 janvier 2021, Camilla Stoltenberg, directrice du FHI déclara : "Il est important de se rappeler qu'environ 45 personnes meurent chaque jour dans des maisons de retraite en Norvège, il n'est donc pas certain que cela représente une surmortalité ou qu'il existe un lien de causalité" (cf. Bloomberg). Stoltenberg souligna également que toutes les personnes décédées présentaient des maladies graves et dès lors il n'est pas impossible que ces personnes âgées déjà fragilisées n'ont pas supporté la vaccination. En effet, nous verrons plus bas qu'on ne vaccine jamais un malade car on risque d'aggraver ses symptômes ou de le tuer.

On peut objectiver ces données en se basant sur les tables de mortalité ou actuarielles des assurances (cf. cette base de données internationale sur la longévité) qui connaissent très bien les statistiques et les exploitent pour calculer les primes d'assurance. Elles montrent qu'à partir de 85 ans, 1 personne sur 6 (16.7%) risque de mourir dans l'année et 1 sur 700 (0.14%) risque de mourir dans les 3 jours. Statistiquement, sur base de 20000 personnes âgées, un décès sur 700 personnes dans les 3 jours correspond à 29 personnes. Reportées à toute la population, nous sommes largement dans les statistiques comme le confirme Stoltenberg.

On peut donc conclure que ces personnes sont décédées de mort naturelle, sans même tenir compte des conclusions de Pfizer qui vont dans le même sens. Elles confirment aussi les résultats des essais cliniques de son vaccin qui ne dévient pas des moyennes statistiques. Même si ces décès peuvent faire peur à certaines personnes et restent en soi dramatiques, tout démontre qu'ils n'ont rien d'anormal et ne ne sont certainement pas un effet secondaire de la vaccination mais du triste effet d'une vie qui arrive tout simplement à son terme.

Flacon multidose (5-6 doses) du vaccin contre le Covid-19 d'AstraZeneca/Oxford (Vaxzevria). Document Bruno Fahy/Belga.

Ces décès ont toutefois incité la Norvège à suggérer que les vaccins contre le Covid-19 pourraient être trop risqués pour les personnes très âgées et en phase terminale. C'est la déclaration la plus prudente à ce jour d'une autorité sanitaire européenne.

L'Institut norvégien de santé publique estime que "pour les personnes les plus fragiles, même des effets secondaires relativement légers peuvent avoir des conséquences graves. Pour ceux qui ont de toute façon une durée de vie restante très courte, les avantages du vaccin peuvent être marginaux ou non pertinents."

On signale également un décès peu après la vaccination au Portugal, en Suisse, en Israël et en Allemagne. Une personne est aussi décédée en France deux heures après avoir été vaccinée, mais les autorités ont déclaré que compte tenu des antécédents médicaux du patient, rien n'indique que le décès était lié au vaccin. Plus récemment, le 15 mars 2021, les autorités sanitaires britanniques annoncèrent le décès d'une personne de moins de 50 ans, en bonne santé jusque-là qui avait reçu le vaccin d'AstraZeneca. Ces décès étant exceptionnels, les autorités ont décidé de continuer les vaccinations.

Du fait que le lien de causalité entre la vaccination et les décès n'est pas établi ou que leur fréquence est conforme aux statistiques de mortalité, les agences de régulation américaine, européenne et nationales ont considéré que les bénéfices de la vaccination sont largement supérieurs aux risques, ce que l'EMA confirma également.

Pour rappel, selon la FDA le taux de protection du vaccin de Pfizer/BioNTech contre le Covid-19 est de 52% après la première injection et atteint 95% après la deuxième injection. Par conséquent les agences de régulation ont maintenu la commercialisation de ce vaccin.

En résumé, selon les protocoles appliqués aujourd'hui pour développer des vaccins et les règles imposées par les agences de régulation, on peut affirmer que les vaccins homologués sont sûrs et leurs effets secondaires sont généralement mineurs et temporaires. Des effets indésirables plus sérieux ou fatals sont possibles, mais extrêmement rares.

Les données cliniques montrent qu'on peut même administrer plusieurs vaccins en même temps sans observer d'effets négatifs. Seule précaution à prendre, il faut observer un délai d'au moins 15 jours entre deux vaccinations.

Parmi les autres facteurs qui peuvent impacter le rapport bénéfice/risque, on peut également identifier trois critères qui peuvent avoir une incidence relativement importante sur la stratégie de vaccination.

Distribution

Selon la plate-forme vaccinale, certains types de vaccins sont plus difficiles à produire (par ex. les vaccins recombinants exprimant une protéine entière) ou sont moins stables (par ex. les vaccins à ARN) que d'autres.

La plupart des vaccins exigent une primo-vaccination à deux injections et dans le cas du Covid-19, la fabrication de plus de 16 milliards de doses en quelques mois. Pour des institutions internationales comme l'UNICEF ou l'OMS et dans une moindre mesure pour la Commission européenne et les Etats-Unis, la capacité du fabricant à produire de grandes quantités peut représenter un facteur important du choix du vaccin. Se greffe sur ce problème, la production des conditionnements et la logistique de certains vaccins qu'il faut maintenir à très basse température. On y reviendra.

Enjeux politique et économique

Nous avons tous constaté l'impact provoqué par la crise sanitaire sur notre économie mais également la difficulté des gouvernements à gérer une telle situation du fait que la plupart n'en avaient jamais fait l'expérience (sauf en Asie). Comme l'a bien résumé Adam Tooze, professeur d'histoire et directeur de l'Institut européen à l'Université Columbia dans son livre "Crashed: How a Decade of Financial Crises Changed the World" publié en 2018, "le Monde a à la fois gagné et perdu la course aux vaccins".

Flacons du vaccin Vaxzevria d'AstraZeneca/Oxford dans une installation d’Anagni, en Italie, qui participe à la production à grande échelle du vaccin. Document Vincenzo Pinto/AFP.

Si la vaccination contre le Covid-19 est censée résoudre nos problèmes, elle risque fort d'en déclencher d'autres auxquels certains d'entre nous furent déjà exposés pour citer les pertes humaines, les faillites et les pertes d'emploi sans oublier les impacts psychologiques. Nos gouvernements vont également devoir gérer une dette colossale dont les prochaines générations subiront encore les effets.

La crise sanitaire provoquée par le Covid-19 est devenue un enjeu politique car en ces temps difficiles, le problème devient un sujet politique, surtout dans l'esprit des nationalistes.

La fabrication et la réservation de millions de doses de vaccins par certains États les rendent aux yeux du monde comme des nations scientifiquement plus avancées que les autres. C'est un facteur politique qui vient s'ajouter aux autres facteurs socio-économiques et psychologiques dans l'évaluation des candidats vaccins.

On entend ou lit ci et là que les vaccins sont développés trop vite, qu'ils risquent de présenter des effets indésirables inconnus. Ce sont des affirmations non fondées qui viennent nourrir le sentiment de méfiance d'un certain public dont les mouvements anti-vaccinalistes, les complotistes et les dénégateurs.

Ceci dit, la responsabilité des laboratoires producteurs pourrait être levée en cas d'accident pathologique (iatrogène), comme dans le cas du vaccin contre la grippe saisonnière. Pfizer, Moderna et autre AstraZeneca pourraient évoquer cette clause. D'ailleurs dans son communiqué du 16 novembre 2020, Moderna met en garde le lecteur que ses déclarations prospectives comprennent "des risques connus et inconnus, des incertitudes" concernant l'efficacité et les effets de son vaccin (voir page suivante). Elle sous-entend donc que dans des conditions précises elle se décharge de ses responsabilités.

Naturellement, avec les centaines de millions ou les milliards de dollars investis, les enjeux économiques sont gigantesques. La course au premier vaccin devient un enjeu international de santé publique mais risque aussi de représenter un obstacle à une évaluation objective du rapport bénéfice/risque. C'est la raison pour laquelle, en plus des études indépendantes de l'efficacité des vaccins, chaque État réalise sa propre évaluation indépendante avant de les mettre sur le marché, en dehors de toute pression des industriels ou des médias.

Acceptation par la population

Enfin, en dehors de toute considération économique ou politique, l'enjeu le plus important de la vaccination est qu'elle soit acceptée par la population.

Pour être administré à la population lors d'une épidémie, lorsque le virus présente un taux de reproduction de base élevé (par ex. Ro = 4), une personne contaminée le transmet à 4 autres personnes. Par conséquent, pour obtenir un Ro < 1 et stopper la propagation du virus le vaccin doit être administré à 3 personnes sur 4 soit 75% de la population.

Selon les pays, entre 12 et 42% de la population n'est pas favorable à la vaccination dont une moyenne de 30% d'indécis en Europe (sauf en Chine où ils ne sont que 2% à y être défavorables). Puisqu'en démocratie on ne peut pas obliger les citoyens à se faire vacciner, même pour une question de santé publique (le gouvernement qui serait tenté de le faire s'exposerait à des manifestations et des émeutes sans fin), il est essentiel que les gouvernements communiquent efficacement et avec zèle sur tous les médias sur l'intérêt de la vaccination et parviennent à convaincre les 30% d'indécis. Nous verrons en 2021 si leur plan de communication et leurs arguments ont porté leurs fruits.

On reviendra sur le sujet à propos des campagnes de vaccination contre le Covid-19.

A consulter : Covid-19 Treatment and vaccine tracker, Milken Institute

Every Vaccine and Treatment in Development for COVID-19, So Far, 1 april 2020

Mélanger les vaccins

Tous les médecins savent qu'il n'y aucune contre-indication à se faire vacciner en même temps contre plusieurs maladies. Autrement dit, on peut mélanger plusieurs vaccins différents. Différents certainement, mais peut-on mélanger les vaccins contre le Covid-19 ? Il a fallut étudier la question.

À mesure que plus de vaccins contre le Covid-19 sont commercialisés (voir page suivante) mais étant donné les risques de pénurie ou de ralentissement de la production ou des livraisons comme cela arrive régulièrement, des chercheurs ont testé les effets de la combinaison de différents vaccins contre le Covid-19 nécessitant deux injections. En effet, si certaines combinaisons fonctionnent, elles peuvent apporter la flexibilité nécessaire chaque fois que la disponibilité d'un vaccin ralentit. L'intérêt est évident car il y a des chances que le mélange de doses de deux vaccins différents booste le système immunitaire et renforce la protection contre la maladie.

Dans un article publié dans la revue "Nature" le 11 janvier 2021, la branche russe d'AstraZeneca annonça qu'un essai de vaccin mixte est en cours d'examen épidémiologique et microbiologique combinant une dose du vaccin russe "Spoutnik V" (Gam-COVID-Vac) avec une dose de rappel du vaccin similaire AZD1222 d'AstraZeneca/Oxford. Seul soucis, l'EMA ne possède toujours pas les données du vaccin "Spoutnik V" qui n'est donc pas autorisé en Europe.

Les effets secondaires du mélange des vaccins contre le Covid-19 sont bénins et identiques à ceux des vaccins individuels : douleurs musculaires, syndromes grippaux, maux de tête et fièvre. Document Thomas Kienzle/AFP.

Le 4 février 2021, les chercheurs de l'Université d'Oxford ont annoncé le lancement d'un essai nommé "Com-Cov" examinant la combinaison des vaccins AZD1222 d'AstraZeneca/Oxford et BNT162b2 de Pfizer/BioNTech qui mélangent deux plate-formes différentes. Selon les chercheurs de l'Université d'Oxford, le système immunitaire du sujet sera confronté de façon différente au virus et le spectre de réponses pourrait être étendu et donc la protection serait meilleure. En mai 2021, on apprenait que de légers effets secondaires - fatigue et fièvre - ont été observés en plus grand nombre en mélangeant les deux vaccins. Mais ces résultats ne sont préliminaires car cette étude va durer 13 mois. D'autres essais sont en cours.

En attendant de connaître les résultats de ces essais, en février 2021 les autorités de la santé publique ont appelé à la prudence. Les CDC américains par exemple décourageaient les citoyens de mélanger les vaccins à moins qu'il n'y ait des "situations exceptionnelles", comme une pénurie du vaccin dont ils ont reçu la première dose. Au Royaume-Uni, le PHE (Public Health England) adopta une position similaire.

Les chercheurs sont toutefois confiants. Le Dr Michel Goldman, professeur d'immunologie à l'ULB, en Belgique, rappelle que "cette stratégie de vacciner avec des ingrédients actifs, sous des formes différentes, est une stratégie connue. Mais je ne suis pas inquiet." Il existe déjà sur le marché des vaccins qui fonctionnent sur le principe du "mix-and-match", comme dans le cas d'Ebola (cf. J&J).

Dans le cadre de l'étude allemande DZIF-VACCELERATE-CoVaKo financée par l'Union Européenne, des chercheurs ont également testé la réponse immunitaire de personnes ayant reçu des vaccins différents. Le test comprenait 500 personnes ayant reçu une première dose du vaccin à adénovirus d'AstraZeneca/Oxford et 63 jours plus tard une deuxième dose du vaccin à ARNm de Pfizer/BioNTech. Les résultats publiés dans la revue "The Lancet Infectious Diseases" le 29 juillet 2021 sont encourageants. 

Les niveaux d'anticorps neutralisants (ceux défendant les cellules contre les pathogènes) étaient beaucoup plus élevés par rapport aux personnes ayant reçu deux doses d'un même vaccin, quel qu'il soit. Selon les auteurs, "Ce schéma de vaccination est une option intéressante si le risque de thrombose posé par les vaccins à base de vecteurs adénoviraux constitue un sujet de préoccupation, il permet en outre une réponse plus flexible dans un contexte de pénurie de vaccins. Cependant, d'autres études doivent porter sur l'innocuité et l'efficacité clinique des schémas de vaccination hétérologues."

En résumé, les tests se sont avérés concluants : on peut mélanger les doses de vaccins contre le Covid-19, avoir une première dose du vaccin de Pfizer et une deuxième du vaccin de Moderna par exemple. Les contre-indications et les effets secondaires sont ceux identifiés pour chaque vaccin et ne sont donc pas modifiés.

Avec la troisième dose booster (cf. les campagnes de vaccination), on constate même que la protection est encore supérieure quand on donne un booster Moderna aux personnes ayant reçu les deux doses de Pfizer/BioNTech.

Ces résultats eurent un impact direct sur la stratégie de vaccination en Europe. En effet, ils ont permis aux autorités de la santé de gérer plus efficacement l'approvisonnement en vaccins et la planification des campagnes de vaccination en ayant la certitude que les différents vaccins étaient très efficaces.

Impact de la non-vaccination sur la pandémie

Les chercheurs de l'institut Pasteur en France ont étudié les effets de la vaccination partielle contre le SARS-CoV-2 dans la population française pour en déduire les implications pour le contrôle d'une éventuelle nouvelle vague épidémique suite à la propagation des nouveaux variants après les vacances d'été. Leurs résultats furent publiés dans une étude disponible sur le site de l'institut Pasteur le 28 juin 2021 (et en résumé).

En raison de la propagation de variants plus contagieux, sans mesures de contrôle pour contenir les éventuels foyers de contaminations, les chercheurs prédisent "un nouveau pic d'hospitalisations important à l'automne 2021, similaire à celui de l'automne 2020."

Ils ont également observé que les personnes non-vaccinées contribuent à la transmission de façon disproportionnée : "une personne non-vaccinée a 12 fois plus de risque de transmettre le SARS-CoV-2 qu'une personne vaccinée. Du fait d'une couverture vaccinale faible, les enfants et adolescents représentent à peu près la moitié des infections alors qu'ils couvrent seulement 22% de la population. Par ailleurs, ils sont à l’origine d’à peu près la moitié des transmissions." Il est donc dans l'intérêt général que tout le monde se fasse vacciner contre le Covid-19 le plus rapidement possible pour enrayer et stopper l'épidémie dans nos pays et revenir à une vie normale.

Non seulement les personnes non-vaccinées propagent le virus et entretiennent la pandémie mais elles risquent de développer la maladie et parfois avec une issue dramatique. Rappelons qu'en Belgique une nonagénaire est décédée en mars 2021 du Covid-19 après avoir été contaminée simultanément par deux variants différents, Alpha (B.1.1.7) et Beta (B.1.351), un phénomène que les chercheurs estiment "sans doute sous-estimé". La patiente aurait été co-infectée auprès de deux personnes différentes. La personne sans antécédents médicaux particuliers n'avait pas été vaccinée et est décédée 5 jours après son admission à l'hôpital (cf. ESCMID, RTBF). 

Ce genre de cas est une raison de plus de se faire vacciner et de ne pas s'inquiéter plus que de raison à propos des effets secondaires généralement bénins et temporaires ou d'estimer que la vaccination est plus risquée que d'attraper le virus comme certains le prétendent ! 

Ceci dit, le risque n'est pas nul, et même une personne vaccinée peut attraper le virus et même développer la Covid-19. Mais généralement, ses symptômes seront légers et ne nécessiteront pas d'hospitalisation. C'est l'avantage de la vaccination qui combat efficacement le virus.

On reviendra sur la question éthique de la vaccination obligatoire et sur les réfractaires aux mesures anti-Covid-19.

Un vaccin universel

De manière générale, pour remédier à la perte d'efficacité des vaccins qui représente un véritable problème de santé, depuis des années les scientifiques cherchent un vaccin universel : au lieu de cibler la tête des protéines H et N qui subit des mutations imprévisibles, on ciblerait plutôt la tige des protéines qui ne change pas. On fabriquerait ainsi un vaccin universel. Autre avantage, il ne devrait être administré qu'une seule fois dans la vie du sujet.

David Loew, directeur de l'Institut Sanofi Pasteur, le leader mondial des vaccins, déclara en 2018 dans la presse que beaucoup de rumeurs sont lancées au sujet des vaccins universels pour en fait simplement obtenir des financements mais il ne croit pas qu'il soit possible de créer un vaccin universel contre la grippe. Il a toutefois fondé une startup biotech, FluNXT, pour mettre au point un vaccin antigrippal à protection élargie.

Le NIH américain (National Institutes of Health) confirme son point de vue, estimant qu'un vaccin universel antigrippal ne serait efficace que dans 75% des cas et uniquement contre les groupes viraux I et II de la souche A et durant un an seulement.

Des flacons multidoses de quelques vaccins contre la Covid-19. Document Marvin Tolentino/Alamy Stock Photo.

Ceci dit, comme le confirme un rapport du CDC américain (Centers for Disease Control and Prevention), tous les virus ne sont pas aussi instables et dans le cas d'Ebola par exemple, sa mutation de 2014 présentait 97% de similitudes avec la souche découverte en 1976. En fait ce virus existe depuis des milliers d'années et n'a pratiquement pas évolué. C'est pour cette raison qu'en 2018 Rafael Delgado, directeur du département Recherche de l'hôpital public de Madrid en Espagne annonça que son équipe travaillait sur le développement d’un vaccin universel contre le virus Ebola.

 Mais rappelons que s'agissant de virus, la plupart de ces traitements sont préventifs et symptomatiques et ne vont jamais tuer les virus, et pour certaines maladies parfois le combat est long.

Il existe toutefois quelques exceptions. En 2016 l'équipe de Martin L. Moore du Départment de Pédiatrie de l'Université Emory d'Atlanta aux Etats-Unis décrivit dans la revue "Nature" un nouveau traitement contre le rhume, une infection bénigne contractée par différentes formes de rhinovirus (RV), c'est-à-dire une espèce virale qui s'est adaptée aux cavités nasales. Les rhinovirus mesurent environ 30 nm et contiennent un génome de nature ARN contenant environ 7500 pb entourées d'une capside composée de 60 copies de quatre protéines assemblées en forme d'icosahèdre (à 20 faces).

Le traitement contre le rhume consiste en un vaccin dénommé HRV combinant 50 ou 100 variantes inactives de rhinovirus dont les signatures permettent aux lymphocytes B du système immunitaire de produire des anticorps afin qu'ils détectent et détruisent la plupart des rhinovirus à l'origine des rhumes communs. À l’heure actuelle, le plus grand nombre de sérotypes ou catégories de rhinovirus contenu dans un seul vaccin se monte à 23 alors qu'il existe au moins 160 sérotypes différents. On reviendra sur le rhume à propos du système nerveux.

Le vaccin contre le pneumocoque est recommandé pour les personnes sensibles âgées de plus de 60 ans et les personnes plus jeunes qui souffrent de maladies chroniques.

Enfin, nous verrons à propos de l'immunité contre le Covid-19 qu'en 2021 des chercheurs britanniques ont découvert chez des personnes auto-immunisées avant la pandémie mais testées positives au SARS-CoV-2, un sous-type de lymphocytes T mémoires conservé entre les différents genres de coronavirus et connus pour être à l'origine de diverses infections hivernales des voies respiratoires. Cette découverte pourrait déboucher sur la conception d'un vaccin universel contre tous les coronavirus (cf. L.Swadling et al. (2021).

Les limites des vaccins

Développer et commercialiser trop vite un vaccin est un risque pour les entreprises car il n'est pas certain que l'épidémie durera longtemps et encore moins que le virus réapparaîtra, même en ayant muté ou qu'on pourra le réutiliser comme base contre un nouveau virus du même groupe. Il peut donc s'agir d'un investissement à perte que les financiers doivent pouvoir évaluer avant d'engager des millions de dollars en recherche et développement.

Ensuite, comme les yaourts, la majorité des vaccins sont vivants. Ils doivent être conservés à l'abri de la lumière et au froid mais sans geler (au frigo entre 2 et 8°C) pour rester actifs et conserver leur efficacité.

Porte de quai au hub pharmaceutique de Lufthansa Cargo à Francfort. La compagnie aérienne allemande devrait être fortement impliquée dans l'expédition des vaccins contre le Covid-19.

Quelques uns doivent toutefois être conservés à -20°C. Ils doivent être conservés soit dans un surgélateur (dont la température varie entre -18 et -50°C) soit dans le compartement freezer d'un réfrigérateur (frigo) 4 étoiles qui descend jusque -24°C (un frigo 3 étoiles descend à -18°C).

Les hôpitaux et les magasins centraux et régionaux ainsi que les centres de santé disposent également de chambres froides, de congélateurs, de réfrigérateurs ainsi que de glacières. Ces dernières ne maintiennent leur température que durant 1 à 3 jours. Il existe également des containers isothermes transportables qui permettent de maintenir la chaîne du froid pendant un mois (voir plus bas). Enfin, les médecins disposent évidemment d'un frigo 4 étoiles et de pochettes porte-vaccins. Ces dernières que les pharmaciens ou les médecins donnent à leurs clients pour conserver leurs vaccins au frigo prennent la température ambiante en 40 minutes. C'est la raison pour laquelle les pharmaciens recommandent d'utiliser les vaccins placés au frigo dans les 3 jours (cf. Infovac).

Le vaccin à ARN de Pfizer qui doit être maintenu à environ -75°C est une exception qui requiert des installations spéciales que ne possèdent pas toutes les petites unités médicales ni les cabinets des médecins. Pour conserver les vaccins à -80°C comme ceux contre le virus Ebola, les grands laboratoires pharmaceutriques disposent de chambres froides mais aucun cabinet médical n'en possède. Il faut donc que les laboratoires installés sur le territoire national en tiennent compte.

Le frigo d'un centre de santé doit disposer d'un stock de vaccins et de solvant pour un mois et d'une réserve de vaccins et de solvant pour une à deux semaines. Le ministre de la Santé doit donc prévoir suffisamment de stocks (et vérifier la validité des produits) et organiser toute la logistique de livraison aux différents centres de distribution et probablement ensuite aux médecins, ce qui peut exiger une organisation très lourde dans le cas d'une pandémie comme celle au Covid-19. Rien que pour un pays de 11 millions d'habitants comme la Belgique, l'organisation logistique de la distribution des vaccins représente plus de 2 millions d'euros et une planification qui débuta dès novembre 2020 pour une compagne de vaccination qui commença deux mois plus tard.

Si les vaccins sont exposés à la chaleur comme dans les pays chauds ou mal conservés, ils vont se dégrader, perdre une grande partie de leur efficacité et seront plus rapidement périmés. A ce sujet, la protéine CAHS du tardigrade pourrait résoudre ce problème de réfrigération. On y reviendra.

Depuis 2015, en Afrique subsaharienne et notamment en République Démocratique du Congo on utilise des conteneurs ou thermos Arktek, un projet participatif financé par la Fondation Bill et Melinda Gates et Intellectual Ventures. Il s'agit d'un système de refroidissement passif autonome et sans électricité conçu et fabriqué par l'entreprise chinoise Aucma, spécialiste des systèmes de réfrigération. Le thermos Arktek est distribué par Global Health. L'invention fut préqualifiée par l'OMS, un préalable gage de qualité pour pouvoir vendre et mettre en oeuvre ce thermos dans les pays en développement.

Grâce à de la glace, le thermos Arktek peut également conserver des produits entre 0 et 10°C pendant 35 jours sous une température ambiante atteignant 43°C.

Ce système pourrait également être utilisé pour conserver les vaccins contre le Covid-19 qui normalement doivent être stockés dans un congélateur. Toutefois, la conservation de cette chaîne ultra-froide coûte cher (un thermos Artek coûte 2000$). Dans certains endroits, il sera sans doute plus simple de distribuer un vaccin pouvant tolérer des températures plus chaudes même s'il est moins efficace.

A gauche, un thermos Arktek fabriqué par Aucma d'une capacité de 5.4 litres. Il mesure 52.8x74.7cm et pèse entre 22 kg (vide) et 39.5 kg (plein) et peut conserver les médicaments entre 0 et 10°C pendant 35 jours sous une température ambiante atteignant 43°C. A droite, une manière de transporter le thermos Arktek jusqu'aux centres hospitaliers ruraux en Afrique du Nord.

Des alternatives ont été étudiées, notamment le développement de vaccins qui ne nécessitent pas de respecter la chaîne ultra-froide. Dans un article publié dans la revue "Vaccines" en 2014 et relayé par l'OMS, des chercheurs ont montré qu'il est possible de transporter un vaccin contre la méningite au Bénin qui reste efficace même s'il n'est pas conservé au froid.

Ensuite, comme les médicaments, il ne faut pas jeter les vaccins à la poubelle ou avec les eaux usées mais les rapporter à la pharmacie où ils seront détruits selon une procédure stricte (cf. ce guide) afin de protéger l'environnement.

Un vaccin multidoses doit être conservé réglementairement au frigo. Mais dans les pays chauds où la chaîne du froid n'est pas toujours respectée, les vaccins restés à l'air ambiant doivent être jetés après la séance de vaccination et au maximum six heures après ouverture.

Sachant que le pic d'une vague épidémique ne dure que quelques semaines, on prescrit rarement un vaccin au milieu d'une épidémie. Le vaccin contre la grippe par exemple n'est efficace que 14 jours après la vaccination. Prédisant que l'Influenzavirus commencera à circuler en décembre, les autorités ont planifié des campagnes de vaccination en octobre et novembre 2020.

Du fait qu'une vaccination peut engendrer une réaction indésirable chez le sujet, on ne prescrit jamais de vaccin s'il est malade, encore moins s'il est aux soins intensifs car potentiellement on risque tout simplement d'aggraver ses symptômes ou de le tuer.

Enfin, dans le cas de la Covid-19, compte tenu du Ro ~ 3 (1 personne en contamine 3 autres) et du faible taux d'immunisation de la population, le vaccin ne pourrait pas enrayer la propagation du virus si un tiers ou la moitié de la population refuse de se faire vacciner. Si Ro = 4, au moins 75% de la population doit se faire vacciner pour enrayer l'épidémie. Mais avec des variants plus contagieux comme Delta, il faut qu'au moins 83% (Ro = 6) de la population soit vaccinée et idéalement toute la population si on veut en finir avec cette pandémie et retrouver une vie normale.

Prochain chapitre

Le marché des vaccins

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