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L'immunité face au Covid-19
L'immunité (I) Le corps humain dispose d'un ensemble de mécanismes pour se défendre contre les pathogènes dont les agents infectieux (bactéries, virus et parasites) et autres éléments étrangers à l'organisme (pollen, etc); c'est le système immunitaire. L'efficacité du système immunitaire dépend de nombreux facteurs : génétiques, environnementaux et des comorbidités éventuelles. Mais selon l'OMS, la première cause de déficit immunitaire dans le monde est la malnutrition par carence en protéines et/ou énergie ainsi qu'en oligo-éléments et vitamines : l'organisme a besoin d'une alimentation suffisante et équilibrée sans créer de carences afin que le système immunitaire offre une réponse efficace face aux pathogènes. Lorsqu'on tombe malade, cela signifie que le système immunitaire a des difficultés pour combattre une attaque microbienne ou plus généralement un élément étranger à l'organisme. Il a détecté la présence d'un pathogène et a tenté de l'éliminer. Il dispose pour cela d'une première ligne de défense innée qui provoque immédiatement des réactions en cascades pour éliminer le pathogène. Le système immunitaire inné est local et situé à l'intérieur de la cellule infectée. Dans le cas de la Covid-19, le système immunitaire inné détecte le SARS-CoV-2 par le biais de récepteurs de reconnaissance de formes (cf. ACE2) puis active les voies inflammatoires qui favorisent la clairance ou épuration virale. C'est en ayant une meilleure compréhension de la façon dont le système immunitaire inné détecte et réagit face au SARS-CoV-2 qu'on parvient à identifier les meilleures thérapies ciblées qui atténuent les formes graves de la malade (exigeant une hospitalisation) et améliorent les conditions des patients (cf. M.S. Diamond et T.-D. Kanneganti, 2022). Si cela ne suffit pas pour neutraliser l'agent infectieux, l'organisme fait intervenir une deuxième ligne de défense grâce à une signalisation sanguine plus diffuse et cette fois une réponse adaptative ciblée sur le pathogène mais dont la réaction est plus lente mais durable. Durant cette période infectieuse, un test sérologique révèle les titres ou niveaux d'immoglobuline (les anticorps) présents dans le sang et s'ils sont suffisamment élevés pour vaincre la maladie. A défaut d'efficacité, il faudra aider le système immunitaire au moyen d'un traitement médical. Dans le cas des virus, on peut renforcer le système immunitaire grâce à la vaccination. Quant aux vitamines, tout excès est néfaste (hypervitaminose). A part la vitamine D qu'on peut prendre pour compenser l'absence de Soleil, il est donc déconseillé d'en prendre spontanément. Avant de suivre une cure de vitamines, il faut consulter un médecin et lui demander un dosage sanguin. Il pourra ensuite estimer les éventuelles carences et proposer des solutions pour y remédier.
Nous pouvons développer 4 types d'immunité face aux microbes : - l'immunité stérilisante qui après un seul contact avec le pathogène est permanente - l'immunité fonctionnelle où la personne ayant été préalablement contaminée et recontaminée ne développe pas d'infection - l'immunité décroissante où la personne recontaminée ne sera jamais aussi malade que lors de la première infection - la perte d'immunité où une recontamination après la perte d'immunisation contre le pathogène pourrait induire les mêmes effets qu'une première infection. L'immunité adaptative dispose de deux types de réponse : - l'immunité cellulaire est une réponse adaptative dont les anticorps sont produits par les lymphocytes T spécifiques - l'immunité humorale est une réponse adaptative dont les anticorps sont produits par des lymphocytes B spécifiques. Enfin, citons l'immunité muqueuse propre aux muqueuses nasales et respiratoires qui disposent d'un système immunitaire muqueux inné et spécifique spécialisé. On reviendra sur ces différents types d'immunité dans l'article consacré au système immunitaire. Durant la pandémie au Covid-19 et au vu des quelques cas de recontamination, très peu de personnes (2-26% maximum, voir plus bas) ont développé une immunité naturelle face au virus. Voyons justement ce qu'il est de l'immunité développée par la population. L'immunité croisée, un leurre ou un avantage ? Pendant le confinement, certaines rumeurs appuyées par une étude allemande publiée le 22 avril 2020 sur medRxiv (et toujours pas validée par ses pairs) laissaient entendre que des personnes saines ayant préalablement été infectées par un autre coronavirus comme celui du rhume ou de la bronchite (plus de 180 agents viraux peuvent la transmettre) pourraient développer une immunité croisée en raison de cette primo-infection et donc lutter efficacement contre le Covid-19 sans tomber malade. Nous verrons à propos de la gestion de la crise sanitaire de Covid-19 que c'est l'argument qu'avait repris le président brésilien Jair Bolsonaro pour ne pas porter de masque de protection, jusqu'à ce qu'il soit contaminé.
Les chercheurs sont arrivés à cette conclusion après avoir examiné deux groupes de 18 patients, dont un séronégatif au Covid-19 dont 34% d'entre eux développèrent des anticorps contre un version simulée in vitro de la protéine S du Covid-19 alors qu'ils n'avaient pas été infectés par le virus. Une deuxième expérience faites sur 18 échantillons de tissus des patients séronégatifs ont montré qu'ils étaient tous porteurs des anticorps IgG contre les coronavirus du rhume (les souches 229E, HKU1, NL63 et OC43), même les patients qui étaient restés négatifs auparavant. Selon les chercheurs, cela prouve que l'immunité croisée est indépendante de la présence des anticorps. Les auteurs en déduisirent que les infections provoquées par d'autres coronavirus stimuleraient également le système immunitaire à produire un pool de lymphocytes B mémoires, ceux-là même qui secrètent les IgA ou IgG (cf. les tests de dépistage et sérologiques). Ces lymphocytes B auraient un effet protecteur contre la Covid-19. Selon les auteurs, cela expliquerait pourquoi des enfants et des jeunes adultes plus susceptibles d'attraper des rhumes que les adultes, ne tombent pas malade de la Covid-19 et sont soit asymptomatiques soit présentent des symptômes bénins. Toutefois, dans une étude coordonnée par l'hôpital Necker de Paris et l'institut Pasteur publiée le 30 juin 2020 sur medRxiv, des chercheurs ont montré que cette immunité croisée n'existe pas. Ils ont étudié 775 enfants âgés entre 0 et 18 ans, répartis en 3 groupes (symptômes bénins du Covid-19, forme grave de la Covid-19 et séronégatifs). Parmi eux, 36 enfants présentaient un syndrome inflammatoire lié à la Covid-19 et apparenté à la maladie de Kawasaki. Tous les enfants présentaient autant de coronavirus du rhume; ils ne les protégeaient donc pas contre le Covid-19. Reste que la question de savoir pourquoi les enfants contractent beaucoup moins souvent l'infection au Covid-19 reste un mystère. Les chercheurs ont également conclu que le virus risque de revenir chaque année. Dans un communiqué de l'institut Pasteur, le Dr Marc Eloit, responsable du laboratoire Découverte de pathogènes et coauteur de cette étude déclara : "Si le SARS-CoV-2 se comporte comme un coronavirus saisonnier, on peut s'attendre à ce que même quand l'état d'immunité vis-à-vis du SARS-CoV-2 sera important, ce virus continue à circuler dans la population". On reviendra sur la propagation saisonnière du Covid-19. Si l'immunité croisée est un leurre, une immunité peut-être conférée par d'autres coronavirus voire même par d'autres vaccins non apparentés. Dans un article publié dans la revue "Nature" le 10 novembre 2021, en cherchant de nouvelles cibles pour concevoir des vaccins universels contre le Covid-19, des chercheurs britanniques ont analysé les échantillons sanguins d'une cohorte de 731 membres du personnel soignant au Royaume-Uni prélevés lors de la première vague épidémique le 23 mars 2020. Ils ont identifié un sous-groupe de 76 personnes testées positives au SARS-CoV-2 alors qu'elles n'avaient jamais contracté le virus. Les chercheurs ont découvert que ces personnes avaient été immunisées avant le début de la pandémie. Cette immunité naturelle provient d'autres coronavirus à l'origine des rhumes et autres infections hivernales, qui leurs ont permis de se protéger contre le Covid-19.
Document L.Swadling et al. (2021) adapté par l'auteur. Les chercheurs ont identifié un sous-type de lymphocytes T mémoires responsables de cette immunité. Ces lymphocytes spécifiques du système immunitaire adaptatif sont dirigés vers trois protéines particulières impliquées dans le processus de réplication et de transcription du virus : le cofacteur de la protéine non structurale 7 (NSP7), l'ARN polymérase NSP12 et l'hélicase NSP13. Leur particularité est d'être pan-Coronaviridae, c'est-à-dire qu'elles sont conservées entre les différents genres de coronavirus. En effet, ces protéines sont présentes chez d'autres coronavirus tels que les alphacoronavirus 229E et NL64 et les bêtacoronavirus OC43 et HKU1 connus pour être à l'origine de diverses infections hivernales (syndrome grippal ou pneumonie chez l'homme). Selon les chercheurs, cette découverte ouvre la voie à la conception d'un vaccin universel, capable de nous protéger contre tous les coronavirus, y compris les futurs variants. Une autre étude publiée dans les "PNAS" le 18 janvier 2022 par l'équipe de Nathaniel Hupert, professeur agrégé du Département des sciences de la santé de la population à la Weill Cornell Medicine de New York, suggère également que le renforcement immunitaire produit par de nombreux autres vaccins peut assurer une protection croisée des patients contre de multiples agents pathogènes. Les spécialistes en santé publique et les immunologistes ont proposé depuis des années d'immuniser les populations vulnérables avec d'autres vaccins afin qu'ils leurs fournissent un certain degré de protection. Selon Hupert, "Nous savons que des vaccins non apparentés ont ces effets hétérologues, et une personne raisonnable pourrait vous dire que si vous les utilisiez pendant une pandémie, cela serait bénéfique". Cependant, on ignore en partie dans quelle mesure une telle intervention serait bénéfique, quelles populations seraient les mieux ciblées ou quelle proportion de la population devrait bénéficier de ces vaccins non apparentés pour avoir un effet significatif. Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont utilisé le "COVID-19 International Modeling Consortium" (CoMo), un modèle informatique complexe développé à l'Université de Cornell pour répondre à la pandémie. Selon Hupert, "Si vous disposez d'un modèle qui peut être personnalisé pour un lieu et un moment particuliers dans le contexte d'une épidémie, vous pouvez commencer à expérimenter différentes conditions d'immunité de la population et voir comment les choses auraient pu se dérouler". En se basant sur les données de la troisième vague épidémique de Covid-19 de l'hiver 2020-21 qui frappa les États-Unis après les congés de fin d'année, les chercheurs ont modélisé les effets probables d'une intervention vaccinale non Covid-19 à différents moments et ciblant différentes populations. Bien qu'ils n'aient pas spécifié de vaccins particuliers, les chercheurs ont choisi des valeurs de protection croisée cohérentes avec les données d'études antérieures sur la rougeole, la grippe, la tuberculose et d'autres immunisations. Ils ont découvert qu'un vaccin non apparenté qui n'offrait qu'une protection de 5% contre la Covid-19 grave (avec hospitalisation) et qui n'était administré qu'à une petite partie de la population aurait entraîné une réduction substantielle du nombre de cas et des admissions dans les hôpitaux.
Selon Hupert, "Étonnamment, nous avons trouvé quelques résultats émergents vraiment intéressants à partir de ce que nous avons mis dans le mélange". Alors que la gravité de la Covid-19 est étroitement liée à l'âge, un scénario expérimental qui modélisait la vaccination de toutes les personnes de plus de 20 ans était plus efficace que les stratégies ciblant uniquement les personnes âgées. Cela pourrait être dû au fait que les jeunes ont tendance à avoir plus de contacts sociaux dans tous les groupes d'âge, ce qui les rend plus susceptibles de propager le virus à des populations plus vulnérables. Le moment des vaccinations comptait également, la livraison pendant la phase montante de la vague de contaminations ayant le plus grand impact. Selon Douglas F. Nixon, professeur d'immunologie à la Division des maladies infectieuses de la Weill Cornell Medicine de New York et coauteur de cette étude, "Cette étude de modélisation montre le pouvoir potentiel de tous les vaccins pour maintenir le système immunologique amorcé et en bonne santé. Cela renforce la nécessité pour chacun de tenir à jour ses antécédents de vaccination, en particulier pendant une pandémie". Le Dr Hupert considère ces nouvelles découvertes comme une "double victoire", suggérant que même les pays ayant des difficultés à distribuer suffisamment de vaccins spécifiques contre le Covid-19 peuvent intervenir avec des vaccinations de routine contre d'autres agents pathogènes et, en combinaison avec des interventions non pharmaceutiques telles que le port du masque facial, pourrait potentiellement atténuer les vagues de Covid-19 en cours tout en prévenant d'autres maladies. Alors que des variants du SARS-CoV-2 échappant aux vaccins comme Omicron se propagent à travers le monde, Hupert note que "chaque mesure de protection supplémentaire que nous pouvons rassembler parmi les populations à risque – même les plus petites comme celles que nous avons modélisées – conduira à moins de contaminations, ce qui signifie moins de nouveaux variants, ce qui peut signifier une fin plus rapide de la pandémie". Le prix de l'immunité collective Selon le Dr Eloit précité, "Si le virus de la Covid-19 se comporte comme les coronavirus saisonniers, on peut s'interroger sur la capacité de la population à atteindre un niveau d'immunité suffisant pour empêcher la réapparition régulière de la maladie".
La question de l'immunité collective reste ouverte et les immunologues se demandent toujours si les saisons ont un effet sur le virus. Juste après l'été, en Europe entre 2 et 7% de la population était naturellement immunisée contre le Covid-19. Cette proportion s'élevait à 15% dans certaines régions de France mais pouvait atteindre le double dans certaines villes. La proportion restait très faible en raison du confinement et des gestes barrières anti-Covid. Parmi les groupes de populations, c'est auprès du personnel de santé que l'auto-immunisation était la plus élevée (~10%) du fait qu'il est plus fréquemment en contact avec le virus. En avril 2020, selon Sciensano seuls 4.3% de la population belge était auto-immunisée. Selon les simulations, en Belgique on ne pourrait jamais dépasser 20% d'auto-immunisés (en moyenne pour le pays). Le développement d'un médicament est donc indispensable. Selon les données recueillies par Sciensano en novembre 2020, on constate que 17% du personnel de la santé et en moyenne 14% de la population belge (extrapolation à partir des donneurs de sang) s'était auto-immunisée contre le Covid-19 avec un maximum de 26% à Bruxelles. C'était beaucoup plus qu'en avril 2020 et c'était la proportion la plus élevée observée depuis le début de la crise sanitaire. Si la raison n'est pas encore connue, il est certain qu'au bout de 9 mois d'épidémie, la population fut globalement plus souvent en contact avec le virus. Mais cela n'était pas rassurant pour autant. En effet, comme dans les pays limitrophes cela ne nous a pas empêché de subir plusieurs vagues épidémiques jusqu'en 2022 (qui touchèrent par nature principalement les non-vaccinés). Selon Karin Ulrika Olofsdotter, ambassadrice de Suède aux Etats-Unis, au 26 avril 2020 environ 30% de la population de Stockholm atteignit le seuil d'immunité et les spécialistes espéraient atteindre l'immunité collective en mai. Mais elle ne fut jamais atteinte (cf. NPR). On reviendra sur la stratégie suédoise. Selon une étude publiée dans la revue "Science" le 8 décembre 2020 par 34 chercheurs, sur base d'un modèle mathématique, ils affirment que 66% des habitants de Manaus seraient auto-immunisés contre le Covid-19. Or la vague épidémique est arrivée plus tard au Brésil qu'en Europe et fut brutale, avec une saturation rapide des hôpitaux. Selon Ester Sabino de l'Université de Sao Paulo et coauteur de cette étude, "Il apparaît que l'exposition au virus lui-même ait entraîné une baisse du nombre de nouveaux cas et de décès à Manaus". Mais cette auto-immunité est temporaire (voir plus bas). Mais surtout, cela prouve que le système de santé de Manaus est défaillant et n'est pas parvenu à endiguer la transmission du virus... Mais ne leur jetons par la pierre car l'Europe et les Etats-Unis furent également bien en peine d'endiguer les différentes vagues épidémiques. Dans une autre étude publiée dans le journal "JAMA" le 23 octobre 2020, Yongman Lv de l'hôpital de Tongji de Wuhan en Chine et ses collègues ont testé 35040 personnes dont 49.3% d'hommes et 50.7% de femmes ayant un âge moyen de 36 ans. Ils concluent que la séropositivité globale de ce groupe n'atteignant que 3.9% et donc que l'immunité collective était très faible.
Selon les chercheurs, "le taux de séropositivité pour les anticorps IgM était de 0.0%, celui pour les anticorps IgM et IgG était de 0.7% et celui pour les anticorps IgG de seulement 3.2%. La plupart des individus (80.9%) étaient positifs pour les IgG uniquement. Le taux de séropositivité global était de 3.9%. Nous avons observé que très peu d'individus (0.04%) avaient de l'ARN du Covid-19 détectable et furent testés négatifs pendant leur période de quarantaine, et aucun de leurs contacts étroits n'eut de résultat de test ARN positif. La prévalence séropositive dans les districts urbains était plus élevée que dans les zones suburbaines et rurales (4.4% contre 2.9%), démontrant un gradient urbain à suburbain. De plus, les femmes avaient une prévalence séropositive plus élevée que les hommes (4.4% contre 3.3%). Nous avons observé que la prévalence séropositive était associée à l'augmentation de l'âge, avec les taux les plus élevés chez les personnes âgées de 60 ans et plus (9.2%)". Bien que l'échantillon contenait peu de participants âgés de plus de 60 ans et aucun des participants de moins de 18 ans, et que la plupart des participants provenaient de zones urbaines où le taux de contamination est naturellement plus élevé qu'ailleurs, le calcul de l'immunité n'est peut-être pas exact car biaisé et incomplet. Il donne toutefois un ordre de grandeur de l'immunité collective qui reste donc très faible à Wuhan et insuffisante pour neutraliser l'épidémie. On observa la même faible immunité naturelle en Afrique où, en moyenne, 5% de la population présentait des anticorps contre le Covid-19, mais paradoxalement le virus s'y propagea très peu et fit très peu de victimes. Mais tout dépend du degré de contagiosité et de la virulence des variants. On y reviendra. De façon générale, une question clé de la crise sanitaire est de savoir comment et quand l'immunité collective peut être obtenue et à quel prix ? Dans un article publié dans la revue "Nature" le 9 septembre 2020, Arnaud Fontanet et Simon Cauchemez du CNRS estiment que "le coût de l'immunité collective par le biais d'une contamination naturelle serait très élevé, surtout en l'absence d'une meilleure prise en charge des patients et sans protection optimale des individus risquant de graves complications. En supposant un seuil d'immunité de groupe optimiste de 50% - c'est-à-dire que 1/3 de la population est immunisée -, pour des pays comme la France et les États-Unis, cela se traduirait respectivement par 100000 à 450000 et 500000 à 2100000 décès. Les hommes, les personnes âgées et les personnes souffrant de comorbidités sont touchés de manière disproportionnée, avec des taux de mortalité par infection de 3.3% pour les plus de 60 ans et une mortalité accrue chez les personnes atteintes de diabète, de maladie cardiaque, de maladie respiratoire chronique ou d'obésité. L'impact attendu serait nettement plus faible chez les populations plus jeunes". Comme le confirme les chercheurs, en l'état actuel "seules les interventions non pharmaceutiques, telles que la distanciation sociale, l'isolement des patients, les masques faciaux et l'hygiène des mains, se sont avérées efficaces pour contrôler la circulation du virus et devraient donc être strictement appliquées. Les médicaments antiviraux potentiels qui réduisent la charge virale et, par conséquent, diminuent la transmission, ou les agents thérapeutiques qui préviennent les complications et les décès, pourraient devenir importants pour la lutte contre l'épidémie dans les mois à venir. Ceci, jusqu'à ce que les vaccins soient disponibles, ce qui nous permettra d'atteindre l'immunité collective de la manière la plus sûre possible". On reviendra sur les chances d'atteindre l'immunité collective mondiale, autrement dit d'éradiquer le SARS-CoV-2 dans l'article consacré à l'élimination des bactéries et virus. L'expérience de Bergame Sans le vouloir, lorsque la première vague épidémique toucha l'Italie en mars 2020, les habitants de Bergame, en Lombardie, furent particulièrement exposés au virus au point que certains mois on déclara plus de 140 décès par jour soit autant que sur toute une année normale. Le 14 mars 2020, le quotidien local "Eco di Bergamo" consacra 60 pages aux avis nécrologiques, contre 2 pages le 9 février 2020 (cf. la vidéo publiée sur Tweeter qui fit la une des médias internationaux). Le virus tua principalement des personnes âgées d'au moins 80 ans (28.8%). Chaque dimanche, des dizaines de cercueils étaient alignés dans une église vide de Bergame (cf. Il Messagero du 15 mars 2020). Au total, sur 1.12 million d'habitants en Bergame, il y eut 18545 cas de contamination soit une incidence de 1661 pour 100000 habitants et 7740 décès soit une incidence de 693 pour 100000 habitants. Cela représente un taux de létalité de 6.9%. Au total, cela représente un taux de létalité record de 41.7% ! Rien que le 16 mars 2020 ont déclara 3760 cas de contamination à Bergame soit plus de 13% de tous les cas diagnostiqués en Lombardie où 1420 personnes sont décédées. Il s'agit des taux parmi les élevés d'Europe (sans tenir compte des 4e et 5e vagues épidémiques de fin 2021). Il va sans dire qu'à Bergame tous les habitants ont perdu un proche. Cette expérience fut traumatisante pour tous les habitants et un an plus tard, les émotions étaient encore vives. Dans une étude publiée dans la revue "International Journal of Public Health" le 20 novembre 2020, Carlo Signorelli de l'École de Médecine de l'Université Vita-Salute San Raffaele de Milan et ses collègues ont étudié la réponse immunitaire des habitants de plusieurs villes du nord de l'Italie fortement affectées par le virus dont Bergame, Milan, Gênes et Turin. Ils furent très surpris de constater que les habitants de certaines villes auparavant très contaminées résistaient très bien à la deuxième vague épidémique. Ainsi, à Bergame, chef-lieu de la province du même nom, en octobre 2020 on déclara 2875 cas de contamination soit un taux d'incidence mensuelle de 257.6 pour 100000 habitants alors qu'à Milan le taux était 5 fois supérieur comme on le voit ci-dessous.
Taux de prévalence journalier du Covid-19 à Bergame et Milan. Document C.Signorelli et al. (2020). Les chercheurs ont analysé les échantillons sérologiques des habitants des villes concernées. Leur analyse montre qu' "à Bergame 42% des habitants présentaient une séroprévalence des anticorps contre le Covid-19". Dans une localité proche, ce taux atteint même 50% de la population. C'est le double de l'auto-immunité maximale observée à Bruxelles ! Selon les chercheurs, "Il s'agit de l'un des niveaux les plus élevés enregistrés à ce jour dans les études européennes de séroprévalence". Cette immunité collective acquise au contact des contaminés durant la première vague explique l'immunité de la population face à la deuxième vague épidémique. Leurs anticorps se sont maintenus à des niveaux protecteurs pendant 8 mois et quelques. Précisons que les autorités de santé publique et politiques italiennes n'ont jamais considéré l'immunité collective comme la solution contre l'épidémie au Covid-19 (cf. C.Aschwanden, 2020). Cependant, les chercheurs concluent que "certaines données épidémiologiques récentes montrent que cette forme indirecte de protection pourrait avoir des effets importants sur la progression de la pandémie dans les régions du nord de l'Italie". Il va de soi que si une partie de la population s'auto-immunise, cela réduira d'autant le risque de contamination et de propagation du virus. Cela permettra aussi de réserver les vaccins en priorité pour les personnes non immunisées. Un antidote dans le système immunitaire Une équipe de chercheurs de l'Académie Sahlgrenska de l'Université de Göteborg en Suède a suivi pendant 6 mois 156 membres du personnel soignant de cinq établissements hospitaliers qui furent recrutés en avril et mai 2020. Ces soignants n'avaient pas été vaccinés contre le Covid-19 et la majorité d'entre eux ont dû travailler quotidiennement auprès de patients infectés au plus fort de la pandémie.
Les chercheurs ont identifié les anticorps IgA (immunoglobuline A) dans les voies respiratoires de plusieurs soignants, ce qui pourrait signifier que leur système immunitaire développa un antidote pendant cette période. Ces anticorps se trouvent naturellement dans les sécrétions des muqueuses des voies respiratoires et du tractus gastro-intestinal, où ils protègent le corps en se liant aux virus et autres organismes pathogènes. Selon les résultats de leur étude publiée dans la revue "European Journal of Immunology" le 7 février 2022, un tiers des soignants ont développé des anticorps contre le Covid-19 et se répartissent en deux groupes distincts en fonction des profils d'anticorps et de l'incidence du Covid-19. Un groupe qui constituait 10% de la cohorte possédait exclusivement des anticorps IgA et n'a jamais contracté la Covid-19. L'autre groupe avait des anticorps IgG ainsi que des lymphocytes T (y compris une population de lymphocytes T CD4+ cytotoxiques exprimant CD25, CD38, CD69, CD194, CD279, CTLA-4), des IFN-γ et du granzyme B et ont contracté la maladie. Les membres de ce groupe étaient en majorité de sexe masculin, présentaient un IMC plus élevé et de l'hypertension. Les participants qui n'ont pas été testés positifs ou qui étaient malades avaient tous des anticorps IgA. D'autres caractéristiques qui semblaient offrir une protection contre l'infection étaient le fait d'être une femme et de ne pas avoir d'allergies respiratoires, y compris au tabagisme. Toutefois, les donnée ne ne permettent pas de conclure que ceux qui n'ont pas d'anticorps contre le Covid-19 ont des cellules T protectrices. Le fait de posséder des IgA contre le Covid-19 ne signifie pas non plus que les vaccins sont inutiles. On y reviendra à propos des effets des vaccins sur les variants. Influence du sexe sur les réactions immunitaires Nous savons depuis que la vaccination existe que les hommes et les femmes ne sont pas égaux face aux effets des vaccins. Les deux sexes ne sont pas non plus égaux face à la maladie. Alors que les femmes sont plus nombreuses à partir de 70 ans, les hommes représentent plus de 60% des décès liés au Covid. On en déduit que les hommes sont plus sensibles au Covid-19 que les femmes. Pourquoi ?
De manière générale, chez les animaux les différences entre les sexes sont étroitement liées aux différences de rôles des genres sur le plan social et aux facteurs comportementaux, qui influencent également l'incidence et les effets de la Covid-19. Cependant, il existe également des mécanismes biologiques à l'origine de biais sexuel masculin qui affectent la gravité de la maladie, en particulier les systèmes physiologiques dont le système immunitaire. Lors d'une infection virale, bien que le modèle dépende de l'âge et d'autres facteurs du sujet, les sexes mâles sont plus souvent associés à des réponses immunitaires plus faibles et à une plus grande sensibilité et/ou vulnérabilité aux infections. C'est également généralement le cas chez les humains. Les hommes ont par exemple des charges virales plus élevées pour le virus de l'hépatite B et le VIH (cf. S.L. Klein et K.L. Flanafan, 2016). À l'inverse, les femmes développent généralement une réponse immunitaire plus robuste aux vaccins, comme celui contre la grippe. Dans deux articles, l'un publié dans la revue "Nature" le 26 août 2020 par Akiko Iwasaki précitée et ses collègues, le second publié dans la revue "Science" le 22 janvier 2021 par Iwasaki et Takahashi, les auteurs ont analysé la réponse immunitaire de patients Covid des deux sexes. Ils concluent que les femmes ont une réponse immunitaire plus robuste et qui se maintient jusqu'à un âge avancé. En effet, les femmes ont un système immunitaire défensif plus efficace que celui des hommes, notamment du fait qu'elles peuvent porter un foetus mais cet avantage peut conduire à une réaction néfaste conduisant à des maladies auto-immunes. On y reviendra. Les médecins ont constaté un biais masculin dans la mortalité liée au Covid-19 dans presque tous les pays. En moyenne, le risque de décès chez les hommes est 1.7 fois plus élevé que chez les femmes (cf. E.P. Scully et al., 2020). Le vieillissement est fortement associé à un risque plus élevé de décès chez les deux sexes, mais à partir de 30 ans et de manière très marquée à partir de 60 ans, les hommes ont un risque de mortalité significativement plus élevé, rendant la population des hommes âgés plus vulnérable. A consulter : The Covid-19 Sex-Disaggregated Data Tracker par Global Health 50/50, University College London
Selon les chercheurs, si on compare les hommes et les femmes sur le plan immunologique, les patientes Covid produisent dès le début de la contamination des lymphocytes T activés en plus grand nombre mais également plus matures, en particulier des cellules T terminalement différenciées. De même, par rapport à ce qu'on observe chez des sujets sains témoins, on observe chez les femmes un nombre significativement plus élevé de lymphocytes T CD8+ (les cellules tueuses, dites cytotoxiques), mais pas chez les hommes. Chez les patientes Covid, l'aggravation de la maladie est corrélée avec un taux élevé en cytokines produites par l'immunité innée, contrairement à ce qu'on observe chez les hommes. On reviendra en détails sur la réaction inflammatoire. Influence de l'âge sur l'immunité On constate qu'avec l'âge les défenses immunitaires ont tendance à faiblir, d'où la nécessité par exemple de donner une piqûre de rappel contre le Covid-19 aux personnes âgées de plus de 65 ans. Cependant, une nouvelle étude canadienne confirme que les personnes âgées produisent plus d'anticorps et plus efficaces contre le SARS-CoV-2 que les personnes plus jeunes ou que les non-vaccinées (cf. J.N. Pelletier et al., 2021).
Joëlle N. Pelletier, spécialiste des protéines aux Départements de Chimie, de Biochimie et PROTEO de l'Université de Montréal et ses collègues ont analysé des échantillons sanguins prélevés sur des personnes saines vaccinées et des convalescents de la Covid-19 ayant présenté des symptômes modérés de la maladie. L'étude concerne 32 adultes non-hospitalisés testés positif au SARS-CoV-2 qui furent suivis entre 14 et 21 jours après avoir été testés positifs par PCR. Les chercheurs ont comparé le niveau de réponse en anticorps des personnes ayant reçu le vaccin de Pfizer/BioNTech ou d'AstraZeneca/Oxford au niveau d'anticorps de convalescents naturellement contaminés par le virus. Ils ont constaté que toutes les personnes ayant été contaminées produisaient des anticorps mais les plus âgées en produisaient plus que les moins de 50 ans. Bien que leur taux diminuait, les anticorps étaient encore présents dans leur sang 16 semaines après leur diagnostic et étaient positivement corrélés avec l'âge. Tous les participants présentaient également des anticorps efficaces contre le variant Delta, alors que cette souche n'était pas présente dans la région géographique où les échantillons furent prélevés. Les anticorps produits suite à la contamination par la souche originale du virus de Wuhan ont également réagi aux variants du SARS-CoV-2 qui émergèrent au cours des vagues épidémiques suivantes, dont Bêta (B.1.351), Delta (B.1.617.2) et Gamma (P.1). En mesurant la capacité des anticorps à inhiber l'interaction entre la protéine S du variant Delta et le récepteur ACE2 cellulaire, les chercheurs furent surpris de constater que l'immunité offrait un niveau de protection plus élevé chez les adultes de plus de 50 ans. Le niveau d'anticorps dans le sang des vaccinés était deux fois plus élevé que chez les personnes non vaccinées convalescentes. Les anticorps des vaccinés les protégeaient également plus facilement contre l'interaction entre la protéine S et le récepteur ACE2. En outre, les personnes âgées de moins de 49 ans convalescentes ne produisaient pas d'anticorps inhibant cette interaction, à l'inverse des vaccinés.
Les chercheurs concluent que "des niveaux élevés d'anticorps sont nécessaires pour assurer une pseudo-neutralisation optimale [du virus et] la vaccination a augmenté les niveaux d'anticorps et fortement amélioré le pourcentage d'inhibition de l'interaction protéine S-ACE2. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que la vaccination améliore la réponse humorale au SARS-CoV-2" et augmente la protection contre le variant Delta chez les personnes précédemment contaminées par la souche native du virus. Dans une étude allemande publiée dans la revue "Nature Microbiology" le 10 janvier 2022, des chercheurs ont examiné la réponse immunitaire chez les personnes âgées après l'administration des deux doses et de la troisième dose du vaccin de Pfitzer/BioNTech. Les chercheurs ont mesuré les réponses immunitaires cellulaire (le taux d'anticorps produit par les lymphocytes T spécifiques) et humorale (le niveau d'anticorps produit par les lymphocytes B spécifiques) contre le SARS-CoV-2 chez 51 personnes âgées de plus de 80 ans et chez un groupe témoin de 46 personnes âgées de 20 à 53 ans. Ils ont constaté que les réponses immunitaires des personnes âgées étaient généralement plus faibles que celle des plus jeunes, 10% sont 5 des plus âgées répondant faiblement ou pas du tout au vaccin. Mais après avoir reçu la troisième dose "booster", 80% des personnes âgées répondant faiblement ou pas du tout ont montré des réponses en anticorps et en lymphocytes T similaires à celles des personnes âgées répondant bien après deux vaccinations.
Les chercheurs concluent : "malgré que certaines personnes âgées ne répondent pas au vaccin ni au "booster", 90% des personnes âgées de plus de 80 ans ont atteint une immunité adaptative spécifique au Covid-19 après avoir reçu les deux doses du vaccin à ARNm. Cette méthode prouve que le dépistage systématique de l'immunité spécifique dans cette population à risque est nécessaire pour évaluer l'efficacité du vaccin. Si ces tests révèlent une absence d'immunité spécifique, une revaccination doit être envisagée". Caractérisations des actions spécialisées des interférons Les interférons (IFN) sont des protéines de signalisation de la famille des cytokines produites par une cellule hôte pour activer les défenses immunitaires (l'immunité cellulaire) face à un virus et autre pathogène. Si la réponse immunitaire, y compris la production d'IFN, est incapable d'éliminer le virus, le système immunitaire continue à se battre. Cependant, si une réponse immunitaire prolongée peut avoir des effets bénéfiques et protecteurs, si elle s'emballe elle peut devenir toxique, provoquant notamment un choc cytokinique et une inflammation multi-organique entraînant des dommages aux organes et même la mort (cf. les pathologies des patients Covid).
Une étude publiée dans les "PNAS" le 25 février 2022 par des chercheurs du campus médical d'Anschutz de l'Université du Colorado a fait progresser de manière significative la compréhension d'un aspect clé du système immunitaire pendant l'infection par le Covid-19 : la réponse à l'interféron. Grâce à un partenariat avec l'UCHealth et l'Hôpital pour Enfants du Colorado, l'équipe dirigée par Joaquin Espinosa, directeur exécutif de l'Institut Linda Crnic pour le syndrome de Down et professeur à la Faculté de médecine de l'Université du Colorado a utilisé des échantillons de sang et des données de patients Covid hospitalisés. Les échantillons furent analysés en utilisant les dernières technologies omiques dans le cadre du projet COVIDome. Les technologies omiques analysent le génome, le transcriptome, le protéome et le métabolome d'échantillons biologiques. Soulignons que ces données sont librement accessibles via le portail COVIDome Explorer depuis novembre 2020. Les chercheurs se sont concentrés sur l'analyse détaillée de la signalisation IFN, définissant les biosignatures associées à différents niveaux de 12 IFN différents de type I, II et III. Selon Matthew Galbraith, auteur principal de l'article, "Nous avons pu mesurer 12 IFN différents et suivre leur action tout au long de la progression de la Covid-19 en définissant des associations avec des milliers d'ARN, de protéines, d'anticorps, de métabolites et de cellules immunitaires mesurées dans les échantillons mêmes de sang. Il n'existe pas d'autres ensembles de données comparables". Selon les chercheurs, la réponse antivirale dans les cellules immunitaires circulantes est fortement associée à un sous-ensemble spécifique d'IFN, principalement IFNA2 (IFN-α2, un IFN de type I encodé par le gène IFNA2) et IFNG (IFN-γ, un IFN de type II encodé par le gène IFNG). En revanche, les signatures protéomiques (celles produites par les protéines) indiquant des dommages endothéliaux et l'activation plaquettaire sont associées à des niveaux élevés d'IFNB1 (IFN-β1) et d'IFNA6 (IFN-α6). La séroconversion (la phase de l'infection où la concentration d'anticorps est dosable) et le temps écoulé depuis l'hospitalisation sont associés à une diminution significative d'un sous-ensemble spécifique d'IFN. De plus, la production différentielle de sous-types d'IFN est liée à des constellations distinctes de types de cellules immunitaires myéloïdes et lymphoïdes circulantes. Chaque IFN a une signature métabolique unique, l'IFN-γ étant le plus associé à l'activation de la voie de la kynurénine (un métabolite impliqué dans la vasodilatation pendant l'inflammation et qui intervient dans la régulation de la réponse auto-immune). A lire : Cytokines and Interferons: Types and Functions, V.L. Ferreira et al., 2017
Les IFN montrent également des relations différentielles avec les marqueurs cliniques de mauvais pronostic et de gravité de la maladie. Par exemple, alors que l'IFNG a la plus forte association avec la protéine C-réactive et d'autres marqueurs immunitaires de mauvais pronostic, l'IFNB1 est associé à une augmentation du rapport neutrophiles/lymphocytes, un marqueur de maladie sévère tardive. Dans l'ensemble, les résultats de cette étude révèlent une action spécialisée de l'IFN dans la Covid-19, avec des implications diagnostiques et thérapeutiques potentielles. Selon Kelly Sullivan, coauteur de cette étude, "Ces résultats sont importants car ils résolvent des controverses en cours dans le domaine de la recherche sur le Covid-19. En effet, il y a toujours un débat sur les effets protecteurs par rapport aux effets nocifs des IFN pendant la réponse immunitaire face au Covid-19. Une partie de la controverse est motivée par l'hypothèse que tous les IFN fonctionnent de manière assez similaire, mais des études ont montré une spécialisation dans l'action des différents IFN, ceux-ci étant associés à différents mécanismes pathologiques dans la Covid-19". Selon Tell Bennett, coauteur de cette étude, "Ces résultats ont des implications thérapeutiques importantes, car les thérapies pro et anti-IFN ont été testées dans la Covid-19, avec des résultats mitigés. Le message clé de ce travail est qu'il est plus compliqué, car tous les IFN ne sont pas créés égaux, et que différents IFN modulent probablement divers aspects de la réponse immunitaire à des stades distincts de la maladie".
Parmi les traitements immunomodulateurs, la FDA et l'EMA ont approuvé l'utilisation d'urgence du baricitinib (ou Olumliant) d'Eli Lilly pour les patients ayant une forme sévère de Covid-19. Il est déjà utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Le baricitinib est un inhibiteur de Janus kinase (inhibiteur des enzymes JAK) qui supprime l'action des IFN et d'autres processus inflammatoires. Toutefois, il n'est pas clair que les patients trouvaient un bénéficie dans cette thérapie et si c'est le cas, pourquoi la suppression de la réponse immunitaire de cette manière est bénéfique. Selon les chercheurs, les résultats de cette étude sont donc une étape importante vers une meilleure compréhension de la façon de traiter la Covid-19 avec des inhibiteurs de JAK et d'autres médicaments régulant la réaction excessive de la réponse immunitaire (tocilizumab, anakinra, lenzilumab, etc). Elena Hsieh, coauteure de cette étude et spécialisée en allergie pédiatrique et en immunologie à l'Hôpital pour enfants du Colorado voit les avantages potentiels de ces découvertes même au-delà des interventions thérapeutiques : "Je pense que cette recherche nous rapproche de l'identification d'un marqueur prédictif sur qui est le plus à risque de Covid-19 sévère et qui ne l'est pas. Si les médecins peuvent faire un "test multi-IFN" pour mesurer les signatures IFN spécifiques le long de l'évolution du Covid-19 et déterminer quels patients à quel stade de leur maladie bénéficieraient d'une thérapie pro ou anti-IFN, cela soutiendra une approche de médecine de précision pour la gestion du Covid-19". L'autre bonne nouvelle est qu'à côté des études de suivi qui seront nécessaires pour définir les impacts des actions des différents IFN sur la Covid-19, ce travail fournit également une base solide pour les futures recherches vers une meilleure prévention et un meilleur traitement des maladies contagieuses en général. Évaluation des stratégies vaccinales Dans une étude publiée dans la revue "Science" le 9 mars 2021, le mathématicien et statisticien Chadi M. Saad-Roy de l'Institut Lewis-Sigler de l'Université de Princeton et ses collègues ont analysé les stratégies vaccinales et évalué leurs effets sur l'immunité de la population à partir de simulations basées sur le modèle épidémiologique SIR. Les chercheurs se sont basés sur les cinq vaccins contre le Covid-19 disponibles en Europe début 2021 : celui de Pfizer/BioNTech et le Spoutnik V russe à 2 doses à 21 jours d'intervalle, celui de Moderna/NIH et d'AstraZeneca/Oxford à deux doses à 28 jours d'intervalle, et celui de Johnson & Johnson (Janssen) est à dose unique. Leur étude montre que la première dose d'un vaccin à deux doses diminue les infections à court terme si elle produit une forte réponse immunitaire, mais peut augmenter le potentiel de mutations d'échappement (voir page 3) si l'immunité acquise après la première dose est faible. Des preuves limitées suggèrent que des intervalles de deux à trois mois entre les deux doses n'ont pas affecté et peuvent même avoir amélioré l'efficacité du vaccin d'AstraZeneca/Oxford. En fin de compte, les conséquences d'un écart par rapport aux régimes posologiques prescrits par le fabricant à l'échelle de la population restent inconnues, mais dépendront des réponses immunitaires.
Le seul souci concerne la force et la durée de l'immunité naturelle et vaccinale contre le Covid-19. Des études suggèrent que ces facteurs joueront un rôle central dans l'élaboration de la future dynamique des cas de Covid-19. Selon les simulations, les stratégies à dose unique peuvent, comme prévu, réduire le nombre de cas à court terme en immunisant plus rapidement un plus grand nombre de personnes. Cependant, si les réponses immunitaires après une dose sont moins robustes, on risque des pics épidémiques ultérieurs plus importants. Heureusement, à mesure que la capacité de vaccination augmente, l'augmentation des taux de vaccination ou la modification du régime de dosage afin de se rapprocher de la posologie à deux doses peut atténuer ces effets épidémiologiques à plus long terme, ce qui est important pour la planification de la campagne de vaccination. Un autre résultat important est le fait qu'une faible immunité crée un environnement favorable au développement de nouveaux variants. De plus, la possibilité d'une dérive antigénique comme dans le cas de la grippe saisonnière est particulièrement préoccupante en raison de certaines mutations qui permettent au virus d'échapper aux défenses immunitaires. Selon les auteurs, les résultats dépendent fortement de la robustesse des réponses immunitaires après une et deux doses de vaccin, mais au final, ces paramètres cliniques sont largement inconnus. Une chose est sûre, une vaccination de masse efficace permet de comprendre les mécanismes épidémiologiques et d'adapter les stratégies vaccinales.
Comme nous l'avons expliqué, les personnes dont l'immunité à une ou deux doses s'est affaiblie ou les immunodéprimés peuvent recevoir une dose "booster" (qui fut finalement proposée à toute la population). Selon les simulations, au fur et à mesure que la période inter-dose augmente, le taux minimal de vaccination dépend de plus en plus du degré de réduction de la sensibilité après le déclin de l'immunité vaccinale à dose unique. Le refus de se faire vacciner - qui concerne en Europe entre 10 et 20% de la population - peut également avoir un impact sur la réalisation de l'immunité collective du fait que l'immunité vaccinale sera atteinte à plus long terme. Cependant, à mesure que les vaccins seront plus largement disponibles, les stratégies vaccinales peuvent changer. Etant donné que différentes populations bénéficient d'une stratégie vaccinale différente avec des réponses immunitaires variées, il est important que les experts réévaluent constamment la situation sanitaire au fur et à mesure de la vaccination. En résumé, dans une stratégie vaccinale à dose unique, si la population présente une forte immunité, le taux de contamination sera fortement réduit. Cependant, cela n'empêche pas que sous la pression évolutive, le virus puisse s'adapter et échapper aux défenses immunitaires, provoquant un nombre élevé de cas d'infection. Une stratégie à deux doses atténue cet effet, mais ce bénéfice reporte la charge infectieuse sur les autres populations. Espacer l'administration de la deuxième dose présente des avantages mais ils dépendent de la robustesse de l'immunité. Par conséquent, pour éviter ces résultats évolutifs potentiellement pessimistes, il est important de mener rapidement des campagnes de vaccination à grande échelle. Plus largement, les simulations soulignent davantage l'importance d'une vaccination mondiale équitable au risque d'observer un échappement immunitaire (voir page 3) partout où il restera des clusters de contaminations par le Covid-19. Deuxième partie |
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