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Les vaccins contre le Covid-19

Aux Etats-Unis comme en Europe, les chercheurs utilisent les normes et bonnes pratiques de fabrication imposées par les autorités réglementaires (FDA et EMA) pour fabriquer des remèdes et des vaccins. Document UPMC.

Le marché des vaccins (III)

L'industrie du vaccin est l'un des secteurs économiques les plus florissants. Il paye et se paye très bien car d'une part la sécurité sanitaire est un enjeu mondial, politique et socioéconomique et d'autre part la santé est la première préoccupation de la population.

Les 10 plus grands acteurs, ceux qu'on appelle les "Big pharma" sont Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, Merck, GSK, Johnson & Johnson, AstraZeneca, Eli Lilly et AbbVie dont le résultat net (donc avant impôt) dépassait le milliard de dollars en 2019 (même si c'est 3 à 5 fois moins qu'en 2013, cela reste énorme) ! Les Big pharma qui investissent le plus en R&D sont Pfizer (USA) et Novartis (CH) avec plus de 7 milliards de dollars !

Une société comme Sanofi présenta un résultat net de 2.8 milliards d'euros en 2019 et reçoit en plus des subsides des Américains pour conduire ses recherches, et bénéficie de la France d'un crédit d'impôt recherche de 150 millions d'euros par an et un crédit d'impôt compétitivité emploi de 24 millions d'euros par an. Elle sous-entendait en mai 2020 que l'Europe ne l'aidait pas suffisamment ! Non seulement c'est le contribuable qui paye leurs recherches mais en plus Sanofi facture ses vaccins au prix fort et peut se permettre de choisir ses clients (cf. France Info) ! Bienvenu dans le monde ultralibéral que nous proposent l'Europe et le reste du monde... N'y cherchez pas l'éthique, c'est un mot qui n'existe pas dans ce secteur industriel ! On y reviendra à propos du développement durable.

Selon Leem - les entreprises du médicament -, les laboratoires de recherche se partagent 80% du marché mondial des vaccins. La R&D représente plus de 20% de leur chiffre d'affaires. En 2009, l'industrie du vaccin représentait moins de 3% du marché mondial du médicament. Mais avec un taux de croissance de plus de 11.5% par an, c'est l'un des secteurs les plus dynamiques de l'économie de la santé. Son chiffre d'affaires atteignit 52 milliards de dollars (42.3 milliards d'euros) en 2016 et double pratiquement tous les 4 ans !

En 2020, le marché mondial du médicament présentait un chiffre d'affaire de 1.2 milliard de dollars (~987 milliards d’euros), en croissance de plus de 8% par rapport à 2019. Le marché américain (Etats-Unis) reste le plus important, avec 46% des ventes mondiales, loin devant les principaux marchés européens (Allemagne, France, Italie, Royaume-Uni et Espagne), qui réalisent 15.5 % de parts de marché, le Japon avec 6.6 % et les pays émergents (Chine et Brésil) avec 9.8%. 

Dans le marché pharmaceutique mondial, la croissance des pays européens s'est accrue : en 2019, l'Europe représentait 23.2% du marché pharmaceutique mondial contre 24% en 2020.

Les industriels européens produisent 90% des vaccins utilisés dans le monde. Ils exportent 84% de leur production, soit 3.5 milliards de doses par an. L'Europe attire 65% des projets d'investissement en recherche. Parmi les 324 principaux sites de production mondiaux, plus de 60% sont en Europe. Treize pays européens accueillent ces sites de production qui emploient plus de 20000 personnes. Dans le reste du monde, seuls cinq pays disposent de tels sites, la plupart situés en Amérique du Nord.

Dans cette compétion au vaccin qui peut rapporter très gros aux géants pharmaceutiques, tous les grands laboratoires veulent une part du gâteau et même la cerise sur le gâteau s'ils découvrent les molécules les plus efficaces.

A gauche, les revenus des grandes entreprises pharmaceutiques en 2019. A centre, la production mondiale des vaccins en 2019 était dominée par l'Europe. A droite, répartition du marché pharmaceutique mondial en 2020. Les Etats-Unis dominent largement le marché mais paradoxalement, comme les autres pays, ils peuvent dépendre de l'approvisionnement chinois. Documents Statista et LEEM.

Quel est le prix d'un vaccin ?

Un médicament très commun et facile à fabriquer peut être vendu en pharmacie 0.1 € la pilule alors qu'un vaccin se vend généralement entre 10 et 200 € et peut parfois être remboursé à 100% par les mutuelles.

Lors de la crise sanitaire de Covid-19, l'Europe n'a pas divulgué les prix qu'elle avait négociés (cf. Europa) mais plusieurs journaux avaient déjà publié les prix de certains vaccins. Toutefois le 18 décembre 2020, Eva De Bleeker, la secrétaire d'Etat belge publia par erreur sur Twitter le tableau ci-dessous, violant ainsi le secret des négociations entre les fabricants et ses clients. C'est la première fois que le public a connaissance du prix des principaux vaccins. Ajoutous que le vaccin russe coûte moins de 10 € la dose.

 Le prix des vaccins payé par l'Europe publié par erreur sur Tweeter 18 décembre 2020 par Eva De Bleeker, la secrétaire d'Etat belge.

Si en soi les États doivent être transparents, De Bleeker apprit à ses dépens que dans toute négociation commerciale, les détails des contrats restent confidentiels et cela fait l'objet de clauses juridiques dont la violation peut annuler un contrat. Dans ce cas ci, le tweet fut rapidement supprimé et Pfizer n'a pas souhaité commenter l'affaire.

À cette occasion on apprit que le vaccin de Pfizer acheté 12 € la dose (pour rappel il faut administrer deux doses) par l'Europe est l'un des plus chers. Le "New York Times" n'a pas manqué de soulever cette différence de prix car les Etats-Unis l'ont payé 19.50$ la dose (cf. WSJ) soit 16.30 €. Ceci dit, tous les vaccins achetés par la Commission européenne furent proposés gratuitement à la population (en fait les États les ont payés proportionnellement à leur quota et leur contribution à l'Europe).

Le 1 août 2021, dans le cadre de la signature d'un nouveau contrat avec la Commission européenne, le journal "The Financial Times" déclara que Pfizer et Moderna allaient augmenter le prix de leur vaccin contre le Covid-19 de respectivement 4 € et 2.5 € par dose soit une augmentation de 33% pour le premier (cf. La Tribune). Ni les fabricants ni l'Europe n'ont confirmé l'augmentation, les négociations étant en cours et confidentielles. Cette augmentation de prix n'impactera que les futures commandes de vaccins prévues en 2022-2023, l'Europe envisageant de commander 1.8 milliard de doses en vue d'une troisième piqûre de rappel à certains groupes de population (cf. La Tribune). Il est également possible que cette dose sera reformulée pour offrir une meilleure protection contre le variant Delta (à confirmer).

Quand il s'agit d'une maladie rare, vu le peu de retour sur investissement, le prix augmente en flèche. Le record pour un traitement revient à la thérapie génique Zolgensma dont une seule injection revient à 2.125 millions de dollars soit près de 1.9 million d'euros (250000$ par année de vie selon la FDA). Les grands acteurs du secteur pharmaceutique ne l'avoueront jamais, mais c'est ce juteux business qui ne tarit jamais qui les fait vivre.

Qui finance la fabrication et l'achat des vaccins ?

Malgré les plantureux bénéfices qu'ils font, aucun laboratoire pharmaceutique ne finance ses recherches sur ses fonds propres mais compte sur les aides publiques et privées. Voilà déjà un concept peu éthique dans la mesure où ces cadres supérieurs s'enrichissent à millions avec de l'argent public !

Les Etats-Unis via l'opération Warp Speed précitée sont les premiers argentiers de la planète. Dès avril 2020, le gouvernement fédéral accorda près de 500 millions de dollars à Moderna pour financer ses essais cliniques et reçut au total 2.5 milliards de dollars ! Novavax reçut 1.6 milliard de dollars plus de 380 millions de dollars de la CEPI (voir ci-dessous). Pfizer et BioNTech reçurent 1.95 milliard de dollars pour développer leur vaccin. Johnson & Johnson reçut environ 1.45 milliard de dollars.

La Banque Mondiale dont le siège est à Washington est le grand argentier des pays pauvres.

En Europe, Sanofi et GSK ont reçu 2 milliards de dollars. CureVac reçut une aide de 80 millions d'euros de la Commission européenne. Au total, la Commission européenne réserva 2.1 milliards d'euros aux contrats qu'elle signa avec les principaux laboratoires pharmaceutiques (voir plus bas).

Bien entendu tous ces contrats sont assortis d'une condition : fournir en échange des centaines de millions de vaccins dans un délai déterminé. Les détails des contrats n'ont pas été divulgués. On y reviendra.

En parallèle, des accords bilatéraux ont été signés entre les laboratoires et d'autres pays comme le Canada, le Royaume-Uni, Israël, etc. Ici non plus, les détails des contrats ne sont pas connus.

Comme le précise l'OMS, il y a également des organisations mixtes comme la CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations ou Coalition pour les innovations en matière de préparation aux épidémies), un partenariat public-privé qui finance 9 programmes de R&D sur le vaccin contre le Covid-19. Elle reçut 1.3 milliard de dollars de la part des Etats et de donations privées dont la fondation Bill et Melinda Gates, Nestlé ou la banque japonaise Sumitomo Mitsui. Grâce à un accord avec la BEI, la CEPI devrait disposer d'au moins 7.5 milliards d'euros pour financer ses programmes.

Le Gavi (Alliance pour les vaccins) est également un partenariat public-privé mondial établi en Suisse. Il reçut 300 millions d'euros de la Commission européenne. Le Gavi codirige le COVAX, l'organe qui effectue les achats et répartit équitablement les vaccins afin qu'ils ne soient pas réservés aux pays riches. En novembre 2020, il avait reçu pour 2.1 milliards de dollars de promesses de dons. Parmi les principaux contributeurs, on retrouve des Etats, dont 120 millions d'euros de la part de la France. On retrouve également des donateurs privés comme la fondation Bill et Melinda Gates qui offrit plus de 150 millions de dollars ou TikTok qui offrit 10 millions de dollars.

Enfin, la Banque Mondiale prête les fonds aux pays pauvres qui souhaitent acheter des vaccins. Ainsi le Bangladesh a reçu une avance de fonds de 500 millions de dollars et le Népal de 450 millions de dollars qui s'ajoutent aux millions de dollars qu'ils ont reçu d'autres banques. Au total, la Banque Mondiale a prêté 12 milliards de dollars aux pays les plus pauvres en prévision de l'achat de vaccins contre le Covid-19. Ces fonds peuvent aussi servir à améliorer les infrastuctues publiques et notamment les routes de ces pays (cf. The Financial Express).

Qui sont les clients de Big pharma ?

L'UNICEF est un très bon client pour les groupes pharmaceutiques. En effet, chaque année l'UNICEF leur achète pour 100 ou 200 millions de dollars, soit au moins 2 milliards de doses de vaccins qui sont ensuite distribués aux pays pauvres. A travers ses collaborations avec l'OMS, l'Alliance Gavi, la CEPI, COVAX, le PAHO, la Banque Mondiale et la Fondation Bill et Melinda Gates, en 20 ans l'UNICEF a ainsi vacciné plus de 760 millions d'enfants et permit d'éviter plus de 13 millions de morts.

A gauche, livraison de vaccins contre le Covid-19 en Mauritanie en avril 2021 par le COVAX avec le support du bureau local d'UNICEF. A droite, derrière les enjeux sanitaire et économique de la mise au point d'un vaccin, se cache un enjeu financier où le roi dollar est toujours très courtisé par les Big pharma au point où il est devenu scandaleux et inadmissible de voir comment leurs hauts managers s'enrichissent avec l'argent public. Malheureusement pour l'instant il existe des lois protégeant ces pratiques financières immorales et douteuses qui flirtent avec le délit d'initié. Documents UNICEF Mauritanie et T.Lombry inspiré de Codastory

Le second client des Big pharma est évidemment représenté par les États qui veulent disposer d'un stock suffisant de vaccins pour satisfaire la demande et même un peu plus en cas de crise. Cela se chiffre aussi en millions de dollars pour les grandes nations.

Heureusement, comme dans tout commerce, les achats groupés bénéficient de ristournes, raison pour laquelle les grands pays se sont organisés en alliance pour réserver dès juin 2020 des centaines de millions de doses des futurs vaccins chez les Big pharma (voir plus bas).

Conclusion, le gâteau sera d'autant plus appétissant pour les géants pharmaceutiques américains qu'ils risquent d'appliquer à la lettre la loi protectrice des brevets et de vendre leur vaccin au prix fort aux pays étrangers.

De plus, pour ne pas déroger à son slogan électroral "America First", le président Trump signa le 8 décembre 2020 un décret afin de s'assurer que les entreprises pharmaceutiques du pays serviront prioritairement les Américains (cf. Reuters). Cette décision qui va à l'encontre de toute moralité et d'autant plus en période de crise sanitaire mondiale pourrait poser un problème d'approvisionnement pour les Européens et le reste du monde.

C'est la raison pour laquelle l'Europe à travers ses grands groupes pharmaceutiques (F. Hoffmann-La Roche Ltd (CH), Novartis (CH), Sanofi (F), GlaxoSmithKline Plc (GB), Bayer Schering Pharma (D), AstraZeneca (GB+S), Janssen (B), etc) décida voici des décennies de développer ses propres vaccins afin de ne pas dépendre du bon vouloir des Américains (même stratégie en matière d'accès à Internet via les serveurs DNS). Prudence similaire chez les Russes et les Chinois.

En état de guerre géopolitique ou sanitaire, il faut bien constater que les grandes nations ne jouent plus le jeu de la solidarité et protègent en priorité leurs citoyens, quitte à pénaliser les autres nations. Cela s'est confirmé avec la guerre des masques et des respirateurs, y compris entre les États européens, l'accès aux données scientifiques concernant les essais cliniques des candidats vaccins, notamment chinois et russe et pendant un temps à celui d'AstraZeneca, et avec le décret de Trump concernant la livraison des vaccins. Document T.Lombry.

Tout à l'opposé de ce nationalisme et de cette recherche effrenée du profit, la fondation Bill et Melinda Gates a investi 100 millions de dollars dans sept projets de vaccins y compris des programmes de l'OMS et du CDC sur le Covid-19. Le philantrope a déclaré qu'en cas de succès il offrirait le vaccin (cf. The Next Web). La fondation Bill et Melinda Gates est le premier donateur privé de l'OMS.

Les vaccins approuvés et les candidats vaccins

Les recommandations de l'OMS et l'opération Warp Speed évoqués précédemment ont porté leurs fruits si on en juge par l'état très avancé des développements des vaccins contre le Covid-19.

Le 18 mars 2020, l'OMS avait reçu des demandes d'examen et d'approbation de 40 tests de diagnostic et 20 candidats vaccins en cours de développement. Depuis la liste des candidats vaccins a explosé. Le 8 avril 2020, la revue "Nature" (cf. aussi CEPI) dénombra 115 candidats vaccins. Au 25 juin 2022, il y avait 276 candidats vaccins en cours de développement dont une dizaine déjà commercialisés !

A consulter : Liste des vaccins contre le Covid-19

Covid-19 Treatment and vaccine tracker, Milken Institute

Statut des essais cliniques sur le Covid-19, Clinical Trials

Covid Vaccine Tracker, Bloomberg

Statut du développement des candidats vaccins contre le Covid-19 au 17 août 2020 (gauche) et au 1er juin 2020 (centre). A droite, les principaux sites européens de fabrication du vaccin contre le Covid-19. Documents LSHTM/AFP, N.F. Steinmetz et al. (2020) et Le Parisien.

En Europe, les essais cliniques des vaccins potentiels contre le Covid-19 ont été repris à l'échelle européenne dans le cadre du consortium REACTting (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases) de l'Inserm.

Statut

Au 24 août 2020, la plupart des candidats vaccins étaient encore au stade préclinique. En octobre 2020, 59 candidats vaccins étaient à divers stades d'essais cliniques. Selon le LHSTM, 6 candidats vaccins étaient déjà en phase III (Moderna/NIH, AstraZeneca/Oxford, Janssen/Beth Israel, Sinovac et deux chez Sinopharm), un record de vitesse dans l'histoire du développement des vaccins. Mais rien n'est encore gagné.

Au 20 novembre 2020, 11 candidats vaccins terminaient les essais de phase III. Fin décembre 2020, deux vaccins étaient déjà commercialisés et un troisième début 2021.

Entre-temps, les fabricants qui terminaient les essais de phase III demandèrent dans la foulée l'autorisation de mise sur le marché à la FDA et à l'EMA. Ils lancèrent ensuite officiellement la production, notamment dans leurs usines décentralisées installées dans divers pays européens.

Fin juin 2022, l'EMA avait approuvé 6 vaccins contre le Covid-19 et une centaine d'autres étaient en cours de test.

Nous verrons à propos des mutations du Covid-19, quelle est l'efficacité des vaccins sur les nouveaux variants et le cas échéant, quelle solution peut-on y apporter.

Décrivons l'état d'avancement des principaux candidats vaccins.

Spoutnik V du centre Gamaleya

Les Russes furent les premiers à disposer d'un candidat vaccin contre le Covid-19 au mois d'août 2020 : le Gam-COVID-Vac surnommé "Spoutnik V" mais il ne passa les essais de phase III qu'en septembre (cf. Tass, The Lancet (phase I/II) et The Lancet (après AMM)). Il était donc prématuré de déclarer à l'époque comme le fit le président Poutine que la Russie disposait déjà d'un vaccin !

Comme évoqué plus haut, ce vaccin est basé sur la plate-forme de vecteurs d'adénovirus humains bien connus : un vecteur d'adénovirus recombinant de type 26 (rAd26) et un vecteur d'adénovirus recombinant de type 5 (rAd5), tous deux portant le gène de la protéine S du Covid-19 (rAd26-S et rAd5-S).

Gamaleya a choisi deux adénovirus différents en raison des craintes que les réponses immunitaires au même vecteur puissent réduire l'impact du rappel.

Le vaccin est administré en deux doses, d'abord le rAd26 et 21 jours plus tard la dose forte de rAd5.

Statut

Le vaccin russe Gam-COVID-Vac alias "Spoutnik V" contre le Covid-19 de Gamaleya. Document RFPI/Gamalei Center/TASS.

Le 6 septembre 2020, les chercheurs du Centre national de recherche Gamaleya pour l'épidémiologie et la microbiologie du ministère russe de la Santé débutèrent les essais de phase III.

Comme le confirme ce tweet publié le 8 septembre 2020 par les journalistes russes du webzine "Fontanka" (signifiant Fontaine), la distribution de ce candidat vaccin dans toutes les régions de Russie débuta en septembre 2020 alors que les résultats des essais cliniques n'étaient pas encorez connus (cf. Tass).

Selon un communiqué de presse publié le 11 novembre 2020, testé en phase III sur 16000 volontaires, le vaccin présente une efficacité de 91.4% (cf. Science, The Wall Street Journal).

Selon la chaîne de télévision publique Rossiya-24 (Россия 24), en novembre environ 40000 à 45000 personnes avaient déjà été vaccinées. Au moins 1.5 million de personnes de Russie devraient recevoir le vaccin d'ici fin 2020.

Entre-temps, le 3 novembre le président Poutine déclara lors de la 15e conférence de presse qui s'est tenue au World Trade Center de Moscou que la Russie avait développé trois vaccins contre le Covid-19 qu'elle était sur le point d'enregistrer auprès de l'autorité de régulation. Aucun détail n'a été fourni sur ces autres vaccins.

Au lendemain de l'annonce des résultats de l'efficacité du vaccin de Pfizer/BioNTech, lors du sommet de l’Organisation de coopération de Shanghai, le président Poutine déclara à l'agence Tass : "Je suis d’accord qu'un tel vaccin devrait appartenir à toute l’humanité. Nous sommes prêts à coopérer avec tous les pays, y compris nos partenaires SCO." Poutine a également mis garde contre la "politisation" du processus.

De l'avis de nombreux experts occidentaux, la Russie joue un jeu dangereux en prescrivant ce vaccin alors que les chercheurs ne connaissent pas encore les résultats de tous les essais cliniques et les effets secondaires. C'est aussi en raison de ce risque et du manque de transparence des autorités russes que la Commission européenne n'envisage pas d'acheter les vaccins russes bien qu'ils arriveront d'une manière ou d'une autre enEurope.

Le vaccin russe Gam-COVID-Vac alias "Spoutnik V" contre le Covid-19 de Gamaleya. Document D.R.

Toutefois, certains politiciens prétendent que si le Spoutnik V est bon pour des militaires, il est bon pour les civils. Sachant le peu de respect qu'a le gouvernement russe envers sa population, y compris les militaires, qui juste bons à servir de cobayes à diverses expériences, on peut en douter.

Finalement, dans un article publié dans la revue "The Lancet" le 2 février 2021, des chercheurs du ministère russe de la Santé ont publié les résultats de l'innocuité et de l'efficacité du vaccin recombinant Gam-COVID-Vac, alias "Spoutnik V".

Selon les résultats intermédiaires de l'essai de phase III, le vaccin fut testé entre le 7 septembre et le 24 novembre 2020 sur 21977 adultes randomisés. 19866 personnes ont reçu deux doses du vaccin ou de placebo et 5476 personnes ont uniquement reçu le placebo.

Le vaccin présente une efficacité moyenne de 91.6%. Il y eut quelques effets bénins et 23 cas soit 0.4% d'effets secondaires graves mais aucun n'a été associé à la vaccination. Quatre décès ont été signalés au cours de l'étude mais aucun ne fut lié au vaccin.

En Hongrie, où le Premier ministre Viktor Orban entretient de bonne relations avec Vladimir Poutine (cf. Le Monde), l'autorité de réglementation des médicaments a déjà approuvé le vaccin russe avant même de connaître l'avis de l'EMA et de la Commission européenne. Une cinquantaine de pays sont également intéressés par ce vaccin dont le Mexique, le Venezuela, l'Argentine, l'Algérie, l'Inde, le Kazakstan et Luxembourg.

Début mars 2021, les autorités russes se sont dites prêtes à fournir des vaccins à 50 millions d'Européens dès juin 2021. L'EMA a débuté l'examen du vaccin russe. Mais à ce jour, le vaccin russe contre le Covid-19 n'a pas réussi à conquérir le monde. La raison est avant tout politique. En effet, l'image du président Poutine comme celle de la Russie, la faiblesse industrielle du pays et la méfiance face à un produit dont on ne connaît pas grand chose ont réduit à néant ses chances de convaincre les Européens.

On reviendra sur les achats de vaccins par l'Europe.

BTN162b1 et BNT162b2 de Pfizer et BioNTech (Comirnaty)

Le 1er juillet 2020, l'américain Pfizer et l'entreprise allemande BioNTech à laquelle la BEI accorda un financement de 100 millions d'euros, annoncèrent des résultats préliminaires positifs pour leur candidat vaccin à ARN nommé BNT162 (vaccin 162b1, 162B2 ou 162b3) développé selon une méthode innovante qui nécessite de relever plusieurs défis techniques (cf. D.Lowe, 2020).

Le BTN162b1 est un vaccin à ARN qui code pour le domaine de liaison au récepteur (RBD, Receptor-Binding Domain) de la protéine S tandis que BNT162b2 code pour la protéine S complète. Considéré comme très prometteur en vaccinologie, jusqu'à présent aucun vaccin à ARN n'a été commercialisé. Il offre l'avantage de ne pas être vivant et de pouvoir être fabriqué rapidement en très grande quantité.

Pour le vaccin BNT162b1, un essai de phase I/II fut réalisé auprès de 45 candidats âgées de 18 à 45 ans, avec 3 dosages (10, 30 et 100 μg et 2 injections à 3 semaines d'intervalle). Les chercheurs ont constaté qu'après la première injection, les taux d'anticorps neutralisants étaient faibles mais ont augmenté une semaine après la deuxième injection. Les effets indésirables furent particulièrement observés après la deuxième injection (plus de 70% des volontaires ont manifesté de la fièvre et de la fatigue).

Pour le vaccin BNT162b2, les résultats de l'essai de phase I/II sont similaires sur le plan immunologique mais le vaccin présente une meilleure tolérance, y compris chez les volontaires les plus âgés (65-85 ans). Chez ces derniers l'immunogénicité était moins convaincante (les taux d'anticorps atteignant seulement 40% des valeurs observées chez les participants les plus jeunes).

A gauche, l'usine de Pfizer Manufacturing Belgium installée à Puurs, dans la province d'Anvers, compte 3000 collaborateurs. C'est l'un des principaux sites de fabrication du vaccin de Pfizer/BioNTech contre le Covid-19. A droite, un flacon multidose de la version "test" du vaccin BNT162b2 à ARNm contre le Covid-19. Documents D.R.

Seul le BNT162b2 a fait l'objet d'un essai clinique de phase III chez 43528 adultes et personnes âgées. Ici également, le critère primaire d'efficacité est représenté par les formes légères à modérées (par exemple, toux et PCR positive).

Un essai de phase I/II a également et lancé avec le vaccin BNT162b3 pour lequel très peu d'informations ont été communiquées.

Selon Ryan Richardson, CSO (le responsable de la stratégie) de BioNTech, l'entreprise allemande a investi plus d'un milliard de dollars pour développer sa nouvelle plate-forme de fabrication d'ARNm.

Le fait que ce vaccin doit être stocké à -80°C pose des problèmes logistiques. De plus il est livré sous forme concentrée et doit être dilué. De même le fait qu'il y a une piqûre de rappel trois semaines plus tard exige un suivi et une bonne gestion des stocks. C'est un beau casse-tête logistique en perspective.

Piratage de documents de Pfizer/BioNTech à l'EMA

Selon un communiqué de l'agence Reuters publié le 10 décembre 2020, l'Agence européenne des médicaments (EMA) fit l'objet d'un piratage informatique et des documents confidentiels concernant le processus d'évaluation du vaccin contre le Covid-19 développé par Pfizer et BioNTech ont été consultés. On les a ensuite retrouvés sur le Darknet (via RuTOR, le navigateur destiné aux russophones). Ni BioNTech ni Pfizer n'ont voulu faire de commentaires. L'EMA confirma le cyberpiratage le 15 janvier 2021.

Parmi les documents piratés, il y a notamment une vingtaine d'e-mails, dont certains auraient été manipulés par les hackers. Les documents piratés non altérés et a priori authentiques portent essentiellement sur l'approbation du vaccin de Pfizer en Europe, où la démarche mit trois semaines de plus qu'au Royaume-Uni. En effet, en novembre 2020, l'EMA avait émis trois "objections majeures" vis-à-vis de ce vaccin : certains sites de fabrication n’avaient pas encore été inspectés ; il manquait encore des données sur les lots de vaccins commerciaux ; mais, surtout, les données disponibles révélaient des différences qualitatives entre les lots commerciaux et ceux qui avaient servi durant les essais cliniques.

Le siège de l'Agence européenne des médicaments (EMA) à Amsterdam. Document Sipa.

Selon les documents piratés, l'EMA avait constaté une moins bonne qualité des doses destinées au commerce comparée à celles utilisées dans les essais cliniques. La concentration d'ARN dans les deux types de doses se serait avérée très différente. Les flacons destinés aux essais cliniques contenaient entre 69 et 81% d'ARN alors que les flacons destinés au commerce contenaient entre 51 et 59% d'ARN. Le risque est que faute de contenir suffisamment de substance active, l'efficacité du vaccin serait inférieure à ce qu'annonça officiellement Pfizer.

Selon les données fournies par le fabricant à l’EMA, la proportion d'ARN complet est de 62% mais la protéine S est produite dans des quantités comparables. Selon les documents piratés, Pfizer et BioNTech auraient tout d'abord proposé à l'EMA de relever le taux minimum d'ARN à 60% pour éviter de se retrouver en dessous de 50% dans le produit commercialisé. Après disucssions avec l'EMA, le fabricant serait parvenu à trouver un moyen de garantir une proportion d'ARN de 75%, similaire aux essais cliniques.

Selon les documents piratés, l'EMA fut mise sous pression pour approuver le vaccin. Le 19 novembre 2020, un haut responsable de l'EMA évoque également une conférence téléphonique avec la Commission européenne qui se serait tenue dans une atmosphère plutôt tendue, parfois même un peu désagréable. Dans un autre e-mail daté du 12 novembre 2020, une responsable de l'EMA signale une discussion avec la commissaire européenne à la santé, Stella Kyriakides. Celle-ci s'étant engagée "à ce que tous les Etats membres reçoivent le vaccin en même temps", elle aurait alors insisté sur l'importance de ne pas les "forcer " à utiliser des procédures nationales en raison des délais dans le processus d'autorisation officiel. Selon une directive de la Commission européenne, les Etats peuvent en effet utiliser des médicaments non autorisés par l'EMA en cas d'épidémie.

Actuellement, on ignore l'identité et les intentions des cyberpirates.

Reuters a également rapporté que depuis le début de la pandémie, des cyberpirates dont certains soupçonnés d'être liés à la Corée du Nord ont tenté à plusieurs reprises de voler des informations sur le virus et les traitements contre celui-ci.

Statut

Le 9 novembre 2020, Pfizer annonça que son candidat vaccin à ARN, le BNT162b2 serait efficace à 90% (cf. Reuters) et sera disponible au printemps 2021. En bourse, son action (PFE) a immédiatement progressé de 15% et celle de BioNTech (22UA) de 18% avant de retomber de quelques points. Dans la foulée, Albert Bourla, CEO de Pfizer a vendu 62% des actions du groupe qu’il détenait... le jour de l'annonce. Cette vente lui rapporta 5.6 millions de dollars (cf. Business Insider), ce qui est tout à fait légal mais déplut à plus d'un politicien vu que ces bénéfices sont en partie alimentés par des fonds publics.

A consulter : Caractéristiques du vaccin contre le Covid-19 de Pfizer/BioNTech, FDA, 2021

A gauche, une partie des plate-formes dédiées au développement du vaccin à ARN installées chez BioNTech. A droite, Pfizer et BioNTech ont fait appel à la sous-traitance pharmaceutique (CDMO ou Contract Development and Manufacturing Organization) et signé un contrat avec l'allemand Rentschler Biopharma pour gérer le processus de purification en aval de leur vaccin contre le Covid-19. Document Rentschler Biopharma

Dans un communiqué de presse publié le 18 novembre 2020, Pfizer/BioNTech annonça que selon des résultats complets de leur essai clinique à grande échelle, "L'analyse primaire de l'efficacité démontre que BNT162b2 est efficace à 95% contre le Covid-19."

Le 20 novembre 2020, le fabricant déposa une demande d'autorisation de mise sur le marché en urgence à la FDA (cf. Reuters).

Selon les fabricants, les données démontrent que le vaccin a bien été toléré dans toutes les populations avec plus de 43000 participants inscrits; aucun problème de sécurité grave n'a été observé; le seul évènement indésirable de niveau 3 dont la fréquence était supérieure à 2% était la fatigue (3.8%) et les maux de tête (2.0%).

Il suffit de 30 μg de vaccin par dose plus un rappel trois semaines plus tard (entre le 21e et le 42e jour) pour être protégé contre le Covid-19. Les effets protecteurs du vaccin se manifestent déjà 12 jours après la première dose (52% d'efficacité) et plus encore 7 jours après la deuxième dose, la protection totale (95% d'efficicité) n'étant assurée qu'au terme de 3 à 4 semaines après l'injection totale du vaccin.

Version précommerciale du vaccin BNT162b2 (futur Comirnaty) contre la Covid-19 de Pfizer/BioNTech. Document adapté de Vincent Kalut/Photonews.

Comme expliqué plus haut, le vaccin à ARN doit être associé à des nanoparticules lipidiques qui forment une enveloppe protectrice autour de l'ARN. Ces nanoparticules sont fournies par des sociétés comme Acuitas Therapeutics au Canada et sont ensuite traitées dans les installations de Pfizer et BioNTech. Les fabricants seront en mesure de produire 1.35 milliard de doses d'ici la fin 2021.

Le gouvernement américain réserva 100 millions de doses. La Commission européenne précommanda 300 millions de dosesqui seront distribuées aux États membres selon leur quota. On reviendra plus bas sur la négociation des prix.

Selon "The Wall Street Journal", le 28 novembre 2020 les premiers lots du vaccin de Pfizer sont arrivés dans des entrepôts aux États-Unis et en Europe. Ils furent livrés par la compagnie United Airlines. Ces réserves devraient assurer une vaccination rapide de la population une fois que les autorités réglementaires auront délivré leur autorisation.

Le 11 décembre 2020, le vaccin de Pfizer/BioNTech fut validé par la FDA pour les personnes âgées d'au moins 16 ans et par l'EMA le 31 décembre 2020 (cf. Reuters, Europa). Sa commercialisation fut ensuite approuvée par la Commission européenne. 

Le 10 mai 2021, le vaccin fut également validé pour des besoins d'urgence par la FDA pour les enfants entre 12 et 15 ans et par l'EMA le 28 mai 2021. Fin octobre 2021, la FDA valida l'utilisation du vaccin chez les enfants entre 5 et 11 ans. L'EMA devrait le valider en décembre 2021.

Le 18 août 2021, la FDA approuva pleinement le vaccin. Suite à cette décision, le 23 août 2021 Pfizer/BioNTech fut autorisée à commercialiser le vaccin sous un nom officiel, Comirnaty. Le terme est formé par la concaténation des mots Covid-19, communauté, immunité et ARNm.

Suite à la propagation du nouveau variant Alpha (B.1.1.7) et les risques accrus de transmission qu'il entraine, le 8 janvier 2021 Pfizer et BioNTech ont annoncé dans un communiqué de presse que leur vaccin est également efficace contre la mutation clé N501Y présente dans les deux nouveaux variants identifiés en Grande-Bretagne et en Afrique du Sud (cf. P.R. Dormitzer et al., 2021). On reviendra sur l'efficacité du vaccin contre les variants.

A propos des effets secondaires du vaccin, nous avons expliqué page précédente qu'il n'y a pas de lien de causalité entre la vaccination et le décès de personnes âgées, les tables de mortalité des assurances confirmant que le taux de décès en Norvège ou ailleurs est conforme aux statistiques. Concernant les allergies, l'incidence d'environ 1 cas par 100000 doses est également dans les normes. Mais par précautions, certains pays ont suspendu l'usage de ce vaccin.

Enfin, le 23 août 2021, le vaccin conbtre le Covdi-19 de Pfizer-BioNTech a reçu l'approbation officielle pour une utilisation chez les personnes de 16 ans et plus par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Il fut ensuite approuvé pour les enfants à partir de 5 ans.

Une troisième dose

En 2021, Pfizer et BioNTech ont également développé une troisième dose de vaccin qui selon les fabricants "offre la plus grande protection contre tous les variants connus". Elle augmente les anticorps spécifiques neutralisants contre le variant Delta (B.1.617.2) dominant dans de nombreux pays depuis la mi-2021. L'analyse du sérum de patients ayant reçu ce candidat vaccin a fait l'objet d'un article publié dans la revue "Nature" le 10 juin 2021. Mais à l'époque, la FDA et le CDC déclarèrent que normalement les personnes vaccinées ne doivent pas recevoir cette troisième dose. Selon l'EMA, il était encore tôt pour savoir si une troisième dose sera nécessaire.

En revanche, le 15 avril 2021 Albert Bourla, CEO de Pfizer déclara sur la chaîne américaine CNBC qu'"une troisième dose sera probablement nécessaire, entre six mois et douze mois, et à partir de là, il y aura une vaccination à nouveau chaque année, mais tout cela doit être confirmé." Dans ce cas, on se retrouverait dans un scénario similaire à celui d'une maladie endémique.

Finalement, en août 2021 les Etats-Unis ont décidé de donner une troisième dose de vaccin à ARNm à toute leur population. Israël la propose aussi aux personnes agées de 50 ans et plus. En Europe, elle ne fut donnée qu'aux patients immunodéprimés du fait qu'ils ne produisent pas d'anticorps spécifiques. Mais depuis fin 2021, il toute la population a pu recevoir la dose "booster" du vaccin du fait que l'immunité diminue naturellement avec le temps mais surtout en raison de la propagation des variants Delta et Omicron plus transmissibles contre lesquels les premiers vaccins s'avèrent moins efficaces.

Un vaccin contre Omicron BA.1

Toutes les études d'immunogénicité (cf. l'immunité face au Covid-19 et l'efficacité des vaccins contre les variants) et le suivi de l'évolution des hospitalisations (cf. la propagation de la pandémie de Covid-19 dont l'incidence) confirment que le variant Omicron pose un problème de santé publique. Pour cette raison, dans un communiqué publié le 25 janvier 2022, Pfizer et BioNTech ont annoncé le lancement d'un essai clinique d'un candidat vaccin adapté au variant Omicron qui sera testé sur 1420 volontaires âgés de 18 à 55 ans.

Les deux entreprises assurent que cette démarche n'est pas contradictoire avec l'affirmation faite le 8 décembre 2021 que la version actuelle de leur vaccin reste efficace contre Omicron après trois doses. Selon Kathrin Jansen, responsables des vaccins chez Pfizer, "Nous reconnaissons l'importance d'être prêt dans le cas où cette protection diminuerait avec le temps, et d'aider à faire face à Omicron et d'autres variants dans le futur."

Avec 5 mois de retard, la FDA accorda l'autorisation de mise sur le marché du vaccin contre Omicron (variant BA.1) de Pfizer et de Moderna le 31 août 2022 et l'EMA l'autorisa le 1 septembre 2022. La population peut donc recevoir cette dose supplémentaire. 

On reviendra sur la pilule anti-Covid-19 de Pfizer et d'autres fabricants à propos des remèdes antiviraux oraux.

mRNA-1273 de Moderna et du NIH (Spikevax)

Le 23 mars 2020, la petite société américaine de biotechnologie Moderna démarra le premier essai clinique de son candidat vaccin mRNA-1273 renommé depuis Spikevax, développé en collaboration avec le NIH (National Institutes of Health). Comme le BTN162b1 de son concurrent Pfizer, le mRNA-1273 est un vaccin à ARN. Dès la publication de cette nouvelle, la valeur de son action (MRNA) doubla et est restée élevée. Or Moderna est une startup qui n'a jamais commercialisé aucun vaccin. Les investisseurs ont donc fait un parti très risqué qu'ils espèrent gagner.

Le centre technique de Moderna installé dans un bel espace vert à Norwood, dans le Massachussetts. Le QG se trouve à Cambridge, dans le même État. Document UPMC.

Le vaccin mRNA-1273 code pour l'entiereté de la protéine S. Testé sur des macaques rhésus qui ont reçu 2 doses à 4 semaines d'intervalle (10 ou 100 μg), le vaccin a stimulé la production d'anticorps neutralisants (en particulier la dose de 100 μg) ainsi qu'une réponse cellulaire. Un challenge viral a montré une réponse immunitaire quasi systématique contre les formes pulmonaires avec les deux doses.

Dans un essai de phase I/II sur 45 volontaires, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez moins de la moitié des patients après la première injection et davantage après la deuxième dose reçue 29 jours plus tard, avec des taux d'IgG similaires à ceux de patients convalescents. Les effets indésirables étaient plus importants après la deuxième injection, mais sont restés bénins.

Un essai de phase III débuta en juillet 2020 avec la dose de 100 μg sur plus de 30000 volontaires et un critère primaire d'efficacité concernant les formes légères à modérées (par exemple toux ou fièvre et PCR positive).

Le fabricant estime que si tout se déroule comme prévu, la commercialisation du vaccin débutera à l'automne 2021.

Rappelons que Moderna a été subventionnée par les États-Unis à hauteur de 2.5 milliards de dollars pour développer son vaccin et fabriquer 100 millions de doses. Etant donné que les Européens n'ont pas mis un centime dans ce projet, ils ne seront pas les clients prioritaires. Moderna envisage deux prix de vente pour son vaccin avec une ristourne durant la pandémie.

A voir : About mRNA-1273, Moderna's Potential Vaccine Against COVID-19

Statut

Le 16 novembre 2020, Moderna annonça que son vaccin mRNA-1273 contre le Covid-19 était efficace à 94.5% et propose sur son site de nombreuses informations. Selon Moderna, environ 9 à 10% des personnes vaccinées ont eu des effets secondaires après la seconde dose tels que de la fatigue, des courbatures ou une rougeur autour du point d'injection. Selon Stéphane Bancel, CEO de Moderna, "Cette analyse intérimaire positive issue de notre essai de phase III nous donne les premières indications cliniques que notre vaccin peut prévenir la maladie du Covid-19, y compris la forme grave."

Plus impressionnant encore, le candidat vaccin présente une efficacité de 100% contre les formes graves de la Covid-19. En effet, lors des tests, il n'y eu aucun cas de ce type parmi les vaccinés, contre 30 dans le groupe ayant reçu un placebo (cf. Science).

Flacons multidoses du vaccin mRNA-1273 de Moderna contre le Covid-19. Document adapté de AP/Charlie Riedel.

Depuis ces annonces, l'efficacité du vaccin de Moderna a été revue. Selon une étude publiée dans le journal "NEJM" le 4 février 2021 portant sur un essai clinique auprès de 30420 personnes aux Etats-Unis, le vaccin présente une efficacité de 94.1%, y compris contre les formes graves de la maladie.

Par la suite le candidat vaccin fut également testé avec succès sur des enfants âgés de 12 à 17 ans et fut validé par l'EMA le24 juillet 2021. Des tests sur les enfants de six mois à 12 ans sont en cours.

Moderna travaille également sur deux versions modifiées de son vaccin, spécifiques aux variants. En avril 2021, ils avaient été testés avec succès sur des souris.

Contrairement au vaccin de Pfizer, celui de Moderna est stable pendant 6 mois à -20°C, ce qui est le standard pour la plupart des réfrigérateurs des hôpitaux et des pharmacies. Cette différence de température signifie que le vaccin de Moderna devrait être plus facile à distribuer et à stocker, en particulier dans les pays en développement qui ne disposent pas de réfrigérateurs ultra-froids et dans toutes les régions rurales, y compris aux États-Unis.

Selon Moderna, son vaccin peut être conservé à la température normale d'un frigo, soit entre 2 et 8°C jusqu'à 30 jours après décongélation, plus longtemps que les 7 jours initialement annoncés. Comme le précise l'OMS, une conservation de 28 à 30 jours au frigo est une durée standard pour de nombreux vaccins.

Toutefois, Moderna reste très prudent sur les effets de son vaccin. Dans le dernier paragraphe de son communiqué de presse, il précise notamment que "Les déclarations prospectives contenues dans ce communiqué de presse ne sont ni des promesses ni des garanties, et vous ne devez pas vous fier indûment à ces déclarations prospectives car elles impliquent des risques connus et inconnus, des incertitudes et d'autres facteurs, dont beaucoup sont indépendants de la volonté de Moderna et ce qui pourrait faire en sorte que les résultats réels diffèrent sensiblement de ceux exprimés ou sous-entendus par ces déclarations prospectives. Ces risques, incertitudes et autres facteurs comprennent, entre autres: le fait qu'il n'y a jamais eu de produit commercial utilisant la technologie de l'ARNm approuvé pour l'utilisation; le fait que la technologie d'intervention rapide utilisée par Moderna est toujours en cours de développement et de mise en œuvre; le fait que l'innocuité et l'efficacité de l'ARNm-1273 n'ont pas encore été établies; [...] les impacts négatifs potentiels dus à la pandémie mondiale de COVID-19 [...] les autres risques et incertitudes décrits sous la rubrique «Facteurs de risque» [...]."

Le vaccin fut approuvé par la FDA le 19 décembre 2020 et par l'EMA le 6 janvier 2021. Le 23 juin 2021, Moderna renomma son vaccin Spykevax à des fins commerciales.

AZD1222 d'AstraZeneca et de l'Université d'Oxford (Vaxzevria)

En Europe, parmi les candidats vaccins les plus prometteurs contre le Covid-19, le vaccin vectorisé ChAdOx1 nCoV-19, renommé depuis AZD1222 puis Vaxzevria (voir plus bas) exploite une méthode empruntée à la thérapie génique où on apprend directement aux cellules à fabriquer l'antidote contre le virus.

Ce candidat vaccin est développé par l'Institut Jenner de l'Université d'Oxford en Angleterre et ses partenaires industriels dont le groupe pharmaceutique européen AstraZeneca (résultat de la fusion en 1999 des géants suédois Astra et britannique Zeneca) ainsi que la société de biotechnologie chinoise CanSino et l'Académie chinoise des sciences médicales militaires. Les droits intellectuels appartiennent à l'Université d'Oxford et à une spin-out (société dérivée) appelée Vaccitech.

Flacons multidoses du candidat vaccin ChAdOx1 nCoV-19 renommé depuis AZD1222 contre le Covid-19 développé à l'Université d'Oxford en partenariat avec le groupe pharmaceutique AstraZeneca. D.R.

La substance active de l'AZD1222 est produite chez Thermo Fisher Scientific Inc., une entreprise américaine qui racheta en 2021 Novasep, une entreprise française comptant 250 collaborateurs installée à Seneffe, en Belgique, qui assure la production du vaccin pour toute l'Europe (cf. RTBF, L'Echo). Notons que Novasep avait elle-même racheté la première spin-off de l'ULB, Henogen, en 2009. Le groupe Thermo Fisher Scientific Inc. affiche un revenu annuel supérieur à 25 milliards de dollars et emploie plus de 75000 personnes.

Le vaccin AZD1222 utilise un vecteur viral vivant inoffensif (incapable de se reproduire) à base de vecteur d'adénovirus recombinant. La technique consiste à utiliser l'adénovirus AdV (ou AAV pour adeno-associated virus), un petit virus non pathogène qu'on trouve chez les primates dont les chimpanzés et les humains qu'on recombine pour exprimer la totalité de la protéine S du Covid-19, y compris son site de clivage.

L'AdV sert de vecteur pour transmettre l'ADN dans les cellules des patients contaminés par le Covid-19 ou les personnes souhaitant se protéger contre le virus. Les gènes apportés par le virus inoffensif permettent aux cellules saines de fabriquer une protéine spécifique reconnaissant la signature du virus afin de stimuler le système immunitaire et neutraliser le virus (cf. NYTimes, 2020).

Selon les chercheurs, "Le vecteur d'adénovirus recombinant AZD1222 est basé sur une version affaiblie de l'adénovirus contenant le matériel génétique de la protéine S du Covid-19. Il est conçu pour générer une forte réponse immunitaire à partir d'une dose unique et pour ne pas se répliquer afin d'empêcher une infection chez l'individu vacciné."

L'avantage de cette solution originale est que l'usage de cet adénovirus a déjà été testé sur un grand nombre de patients et fut approuvé par la FDA. En avril 2020, des chercheurs avaient déjà réalisé des essais concluants sur des souris et des cochons (cf. bioRxiv, 2020) puis sur des macaques rhésus.

Lors de l'essai de phase I/II, un échantillon de 1077 volontaires âgées de 18 à 55 ans a reçu 2 injections à 28 jours d'intervalle. Une réponse humorale (immunité adaptative) fut observée ainsi qu'une réponse cellulaire transitoire entre la 2e et la 7e semaine. Les effets indésirables fréquemment observés dans le groupe vacciné étaient de la fatigue (> 70%) et de la fébrilité (> 60%).

Fin juin 2020, les essais de phase II/III débutèrent sur environ 10000 adultes volontaires. L'essai de phase III a pris en compte 30000 volontaires. Le crtière primaire d'efficacité concerne des formes légères à modérées (toux ou fièvre et test PCR positif). Les chercheurs ont observé deux cas de myélite transverse dans le groupe vacciné, occasionnant un arrêt temporaire de l'essai.

Dans un communiqué publié le 13 juin 2020, AstraZeneca annonça la signature d'un accord avec l'Alliance Inclusive pour le Vaccin (AIV), comprenant l'Allemagne, la France, l'Italie et les Pays-Bas, pour fournir jusqu'à 400 millions de doses du vaccin potentiel contre le Covid-19. AstraZeneca a également conclu des accords similaires avec le Royaume-Uni et les États-Unis.

Selon Olivier Nataf, président d'AstraZeneca France, "Les études que nous menons en ce moment nous permettront d'avoir des résultats à l'automne". S'ils sont concluants, il pourrait y avoir "un début de livraison de fourniture de vaccin potentiellement pour la fin de l'année sur une partie des doses."

Principe du vaccin à adénovirus d'AstraZeneca/Oxford. Document BBC adapté par l'auteur

Mais il faut rester modeste et prudent tant que tous les essais ne sont pas achevés et ont donné toute satisfaction. AstraZeneca reconnaît que le vaccin potentiel peut ne pas fonctionner mais s'est engagé à faire progresser rapidement le programme clinique. AstraZeneca s'est également engagé à "ne pas faire de profits sur ce vaccin" qui serait vendu à prix coûtant. En effet, le fabricant précise que le prix de son vaccin sera démocratique, "moins cher qu'une cuillère de café", soit en pratique quelques euros par dose. On ne peut pas en dire autant de tous les Big pharma.

Selon Pascal Soriot, directeur général d'AstraZeneca, "Cet accord garantira que des centaines de millions d'Européens auront accès au vaccin de l'Université d'Oxford après son approbation. Notre chaîne d'approvisionnement européenne devant bientôt démarrer la production, nous espérons rendre le vaccin largement et rapidement disponible." La capacité de fabrication totale s'élève actuellement à deux milliards de doses.

AstraZeneca est prudent car comme d'autres fabricants, ils ont connu des incidents conduisant à la suspension des essais. Mais les essais ont repris.

La transparence d'AstraZeneca en question

Durant ces essais cliniques, AstraZeneca n'a pas été un exemple de qualité ni de transparence. Selon des scientifiques et des experts du secteur, l'erreur de dosage et une série d'autres irrégularités et omissions dans la manière dont AstraZeneca a initialement divulgué les données en novembre ont érodé leur confiance dans la fiabilité des résultats 

Les responsables américains ont noté que les résultats n'étaient pas clairs. En effet, c'est le chef de l'initiative fédérale pour les vaccins - et non l'entreprise - qui a révélé pour la première fois que les résultats les plus prometteurs du vaccin ne reflétaient pas les données des personnes âgées.

Une batterie de tests du vaccin d'AstraZeneca/Oxford en phase III des essais cliniques. Document Andrew Testa.

Dans une étude publiée dans "The Lancet" le 18 novembre 2020, une équipe internationale de chercheurs a analysé les résultats de l'essai de phase II/III du candidat vaccin AZD1222. Leur étude conclut qu'il montre une forte réponse immunitaire. Deux semaines après l'administration de la deuxième dose, plus de 99% des participants avaient des anticorps neutralisants contre le Covid-19. Ces participants comprennent des personnes de tous âges, suggérant que le vaccin protégerait également les groupes les plus à risque.

L'étude montre que les adultes âgés de 56 à 69 ans et de plus de 70 ans présentent une réponse immunitaire similaire à celles des personnes âgées entre 18 et 55 ans. Cela signifie que même les personnes âgées dont le système immunitaire est affaibli peuvent profiter du vaccin.

Dans un communiqué publié le 23 novembre 2020, selon les résultats intermédiaires des essais cliniques de phase III réalisés au Royaume-Uni et au Brésil sur 11636 participants, le vaccin présente "une efficacité moyenne de 70%" (dont 90% dans un groupe de plus de 3000 participants ayant reçu une demi-dose puis une dose un mois plus tard et 62% dans un autre groupe ayant reçu 2 doses à un mois d'intervalle).

Si certains tabloïdes britanniques ont applaudi ce résultat (cf. Metro), AstraZeneca ne donna pas de détails pour expliquer cet écart d'efficacité. Cette différence reste intrigante car les chercheurs s'attendaient à ce que deux doses élevées donnent la meilleure réponse immunitaire. Interrogé à ce sujet, les chercheurs d'AstraZeneca et d'Oxford ont déclaré qu'ils ne comprenaient pas pourquoi il y avait cette différence d'efficacité et refusa de communiquer ses résultats au public et notamment aux chercheurs indépendants et à la presse.

Finalement, l'Université d'Oxford reconnut qu'il s'agissait d'un erreur de dosage. L'affaire fit la une du "New York Times" notamment pendant pendant plusieurs jours (cf. NYTimes, 24/11/2020; NYTimes, 25/11/2020). Suite à cette affaire, l'action d'AstraZeneca (AZN) chuta en bourse.

Le 1 février 2021, on apprit que les médecins n'ont pas informé les quelque 1500 volontaires ayant reçu la mauvaise dose (cf. Reuters).

Une chose est sûre, AstraZeneca ne donnera plus de demi-dose aux participants aux essais mais uniquement la dose entière (cf. Reuters). Quand à la FDA, son porte-parole Stéphanie Caccomo n'a pas voulu commenter le problème du dosage. Elle rappelle seulement que la FDA s'attend à ce que les vaccins soient efficaces à au moins 50% pour prévenir ou réduire la gravité de la maladie, un seuil que le vaccin semble avoir dépassé, même dans le groupe qui a reçu les deux doses complètes.

Statut

En novembre 2020, AstraZeneca avait testé son candidat vaccin recombinant sur plus de 23000 volontaires au Royaume-Uni et au Brésil. En tenant compte des participants aux États-Unis, au Japon, en Russie, en Afrique du Sud, au Kenya, en Amérique latine et dans d'autres pays européens et d'Asie, AstraZeneca espère enroler globalement plus de 60000 participants dans ses essais cliniques de phase II/III.

AstraZeneca soumit les résultats intermédiaires de ses essais cliniques et de l'efficacité de son vaccin à la revue "The Lancet" le 8 décembre 2020. Lus et vérifiés par des scientifiques indépendants, ces études confirment que le vaccin AZD1222 présente une efficacité moyenne de 70% et présente des effets secondaires bénins. Cela correspond à ce qu'avait annoncé AstraZeneca le 23 novembre 2020.

Selon "The Lancet", le vaccin d'AstraZeneca est également "sûr". Fin 2020, l'entreprise se disait capable de fabriquer quelque 3 milliards de doses de son vaccin en 2021.

Le vaccin AZD1222 fut validé en Grande Bretagne le 30 décembre 2020 (cf. NYTimes).

Le personnel médical préparant des doses de vaccin AZD1222 d'AstraZeneca/Oxford dans son usine de Groot Bijgaarden, près de Bruxelles, le 18 mars 2021. Document Yves Herman/Reuters.

Le 22 janvier 2021, AstraZeneca annonça des retards probables de livraison de son vaccin, s'attirant les foudres de la Commission européenne qui rappela qu'une clause de l'accord exige que les fournisseurs respectent les délais (cf. Tweeter).

Finalement, AstraZeneva annonça s'être associée à l'allemand IDT Biologika pour l'aider à produire son vaccin en complément de la production assurée à Seneffe, en Belgique.

Le 29 janvier 2021, le vaccin d'AstraZeneca fut validé par l'EMA qui affirma que l'efficacité du vaccin n'est pas de 70.4% mais de seulement 60% (cf. EMA). Elle recommande le vaccin à toute personne âgée d'au moins 18 ans. Sa commercialisation fut ensuite approuvée par la Commission européenne.

Malgré l'approbation de l'EMA et de la Commission européenne, plusieurs agences nationales des médicaments ont refusé de prescire le vaccin aux personnes âgées de plus de 55 ans jugeant qu'il n'a pas suffisamment été testé sur ce groupe de population. L'Allemagne déclara qu'elle ne le proposait pas aux personnes de plus de 65 ans, jugeant qu'une efficacité de 60% n'était pas suffisante pour ce groupe de population. L'Italie, la Suède et la Belgique ne le prescriront pas non plus aux plus de 55 ans tant que les résultats des essais ne sont pas communiqués et ne donnent pas satisfaction. AstraZeneca s'est engagé à fournir les données des essais de son vaccin sur les plus de 55 ans en février 2021.

Le 7 février 2021, AstraZeneca annonça qu'il suspendait temporairement son programme de vaccination contre le Covid-19 en Afrique du Sud, qui devait démarrer dans les prochains jours, après qu'une étude réalisée par l'équipe du Pr Shabir Madhi de l'Université du Witwatersrand (cf. ce communiqué) à Johannesbourg révéla que le vaccin offre une "protection limitée contre les formes modérées de la maladie dues au variant sud-africain, chez les jeunes adultes".

Selon Madhi, les premiers résultats d'un essai de phase I/II, montrent que le vaccin AZD1222 est efficace à "seulement 22%" (sur 42 cas symptomatiques) contre les formes modérées du variant B.1.351 et de seulement 10% contre les variants portant la mutation d'échappement E484K (cf. The Guardian). Nous n'avons pas de données pour les autres formes de la maladie (cf. Times Live.za).

Le groupe SAGE de l'OMS déclara le 11 février 2021 que l'étude réalisée en Afrique du Sud "a été conçue pour évaluer l'efficacité du vaccin contre toutes les formes de gravité de la maladie, mais la petite taille de l'échantillon n'a pas permis d'évaluer spécifiquement l'efficacité du vaccin contre les formes graves de la Covid-19." Il recommande donc le vaccin d'AstraZeneca/Oxford contre le Covid-19 qui était jusqu'ici réservé aux personnes de 18 à 55 ans, à toutes les personnes d'au moins 18 ans sans limite d’âge supérieur "même si des variants sont présents dans un pays".

Flacons multidoses du vaccin d'AstraZeneca/Oxford contre le Covid-19. Document Giovanni Cancemi/Shutterstock.

Le 1 mars 2021, le PHE britannique publia un article (non validé) qui montre que "les vaccins de Pfizer/BioNTech et d'AstraZeneca/Oxford sont très efficaces pour réduire les contaminations par le Covid-19 chez les personnes âgées de 70 ans et plus. Depuis janvier, la protection contre le Covid symptomatique, 4 semaines après la première dose, variait entre 57 et 61% pour une dose de Pfizer et entre 60 et 73% pour le vaccin d'AstraZeneca/Oxford."

Selon le PHE, "Des études distinctes réalisées auprès du personnel de la santé montrent qu'une dose du vaccin de Pfizer/BioNTech ou d'AstraZeneca/Oxford empêche la contamination par le Covid-19 dans au moins 70% des cas."

Suite à ces résultats positifs, les autorités sanitaires de Belgique, de France et du Luxembourg parmi d'autres ont validé l'avis du groupe SAGE et prescrivent ce vaccin à toutes les personnes d'au moins 18 ans. Dans les pays comptant des millions d'habitants, cette décision offre l'avantage de pouvoir utiliser les stocks existants afin de vacciner plus rapidement la population âgée et éviter d'engorger les hôpitaux.

Le 22 mars 2021, AstraZeneca publia un communiqué de presse en même temps que celui du NIAID confirmant que l'efficacité du vaccin d'AstraZeneca/Oxford était de 78.9%. Puis, dans les 24 heures qui suivirent, le NIAID publia une déclaration très inhabituelle affirmant que l'entreprise s'était appuyée sur des données "obsolète" (alors qu'en Europe l'EMA valida le vaccin sans aucune objection). Le directeur du NIAID, Anthony Fauci, qui est également un agent de liaison du gouvernement auprès du conseil de surveillance, affirma que son agence n'avait pas sciemment induit le public en erreur. En fait, la correction fait suite à une suggestion de la Maison Blanche.

Cherchant à apaiser cette controverse qu'ils ont eux-mêmes provoquée, AstraZeneca publia le 24 mars 2021 de nouvelles données sur son dernier essai clinique. Selon les nouveaux chiffres basés sur les données recueillies auprès de 32449 participants aux États-Unis et en Amérique du Sud, le vaccin à deux doses a une efficacité de 76% contre le Covid-19 symptomatique. C'est 3% de moins que les chiffres publiés deux jours plus tôt. La nouvelle analyse est basée sur 190 cas de Covid-19 survenus chez des personnes ayant reçu le vaccin ou un placebo; le précédent test évaluait 141 cas, ce qui, selon AstraZeneca, était un seuil prédéfini pour une analyse intermédiaire.

Selon AstraZeneca, aucune personne ayant reçu les 2 doses durant l'essai n'a été hospitalisée pour la Covid-19 ou n'est décédée de la maladie. Huit personnes du groupe placebo ont développé une forme grave de la maladie, mais aucun des vaccinés tombé malade n'a progressé au-delà des symptômes modérés.

Comme l'indique le site de l'EMA, le 30 mars 2021 AstraZeneca renomma son vaccin contre le Covid-19 "Vaxzevria" sans donner d'explication. Etant donné les polémiques autour des effets secondaires de son vaccin, l'objectif vise probablement à regagner la confiance des États et des citoyens européens.

Face aux quelques cas de thromboses et de décès observés en Norvège, au Royaume-Uni, aux Pays-Bas, en Allemagne et en France notamment, malgré leur très faible incidence (0.00027% des vaccinés), l'avis faborable de l'EMA et les communiqués rassurant d'AstraZeneca, ces pays ont décidé de suspendre temporairement l'usage de ce vaccin chez les moins de 55 ans (Canada, France), les moins de 60 ans (Allemagne, Pays-Bas) ou les moins de 65 ans (Suède, Finlande).

Le 7 avril 2021, après analyse de 86 cas de thromboses et des 18 décès associés, l'EMA déclara qu'il existait "un lien possible avec de très rares cas de caillots sanguins inhabituels avec des plaquettes sanguines basses" et le vaccin principalement chez des femmes de moins de 56 ans mais réaffirmait l'intérêt de la vaccination. Le même jour, par mesure de précaution la Commission européenne recommanda de l'administrer uniquement aux personnes âgées d'au moins 56 ans car moins sujettes aux effets secondaires, un avis qu'ont immédiatement suivi plusieurs pays.

On reviendra sur l'efficacité du vaccin contre les variants.

As26.COV2.S de Johnson & Johnson (Janssen)

Le 30 mars 2020, le géant pharmaceutique américain Johnson & Johnson représenté en Belgique par Janssen, annonça qu'il développait également un vaccin vectorisé contre le Covid-19 en une seule dose. C'est le premier candidat vaccin dont le critère primaire d'efficacité concerne les formes modérées à sévères de la Covid-19.

Selon les NIH, le recrutement de volontaires pour l'étude de phase III des essais cliniques débuta fin septembre et devrait incorporer 60000 volontaires répartis sur plus de 200 sites aux États-Unis et dans d'autres pays. Des essais sont également en cours en Argentine, au Brésil, au Chili, en Colombie, au Mexique, au Pérou et en Afrique du Sud.

Statut

La société Johnson & Johnson annonça dans un communiqué de presse publié le 12 octobre 2020 l'interruption temporaire de l'essai pivotal de phase III de son candidat vaccin : "Nous avons temporairement suspendu le dosage supplémentaire dans tous nos essais cliniques de candidat vaccin contre le Covid-19, y compris l'ensemble de l'essai de phase III, en raison d'une maladie inexpliquée chez un participant."

Les bureaux de Johnson & Johnson à New Brunswick, dans le New Jersey.

L'entreprise n'a pas révélé la nature de la maladie de la personne par respect de la vie privée du participant mais précise : "Nous en apprenons également davantage sur la maladie de ce participant, et il est important d'avoir tous les faits avant de partager des informations supplémentaires."

Les protocoles actuels de l'entreprise prévoient la suspension de l'essai afin de déterminer si la maladie est liée au médicament évalué et si l'essai peut être repris. En raison de la suspension de l'essai, le recrutement des participants pour les tests de phase III a également été gelé.

Le 23 octobre 2020, l'entreprise annonça dans un communiqué de presse qu'elle se préparait à reprendre son essai de phase III. Elle précise : "Chez Johnson & Johnson, il n'y a pas de plus grande priorité que la santé et la sécurité des personnes que nous servons chaque jour dans le monde. Notre objectif principal est d'assurer la sécurité, le bien-être et l'intimité des participants et de toutes les personnes impliquées dans nos essais."

Selon les résultats intermédiaires de l'essai de phase III publiés le 19 janvier 2021 réalisé auprès de 44000 volontaires, le vaccin présente globalement une efficacité de 66% dans les cas modérés à sévères et de 85% contre les symptômes les plus graves. Il n'y a eu aucun effet secondaire grave.

Le vaccin a mieux fonctionné aux États-Unis où il présente 72% d'efficacité contre la Covid-19 modérée à sévère contre 66% en Amérique latine et 57% en Afrique du Sud, où un variant plus contagieux se propage.

Selon le "Guardian", comme le vaccin de Novavax, le vaccin de Janssen présenterait une efficacité de 60% contre les variants portant la mutation d'échappement E484K.

Finalement le vaccin As26.COV2.S alias JNJ-78436735 de Johnson & Johnson fut validé en urgence par la FDA le 26 février 2021 et par l'EMA le 11 mars 2021.

Le 13 avril 2021, la FDA et le CDC publièrent un communiqué déclarant qu'ils suspendaient temporairement l'utilisation du vaccin de Johnson & Johnson contre le Covid-19 suite à 6 cas de thromboses dont un décès constatés sur 6.8 millions de doses injectées. Comme pour le vaccin d'AstraZeneca/Oxford basé sur la même plate-forme, les effets secondaires furent constatés chez des femmes âgées entre 18 et 48 ans, les symptômes étant apparus 6 à 13 jours après la vaccination. L'EMA a suit l'avis de la FDA et suspendit également temporairement l'usage de ce vaccin.

Après investigation et consultation de la FDA, le 20 avril 2021 l'EMA décida de maintenir la commercialisation du vaccin de Johnson & Johnson, estimant que le rapport bénéfice/risque est largement en faveur des vaccinés.

Bien que le vaccin de Johnson & Johnson soit similaire à celui d'AstraZeneca/Oxford, suite au décès d'une femme vaccinée de moins de 41 ans par thrombose (sur 54705 doses administrées sans problème), le 26 mai 2021 la Belgique décida de ne plus prescrire le vaccin de Johnson & Johnson aux personnes âgées de moins de 41 ans. La décision est temporaire en attendant l'avis officiel de l'EMA (cf. RTBF).

Nous verrons à propos des variants du Covid-19 que 6 mois après la vaccination le vaccin vectorisé de Johnson & Johnson perd beaucoup plus de son efficacité que les vaccins à ARNm. Une piqûre de rappel sera donc nécessaire.

NVX-CoV2373 de Novavax

La petite société américaine Novavax (elle passa de 100 à 400 employés en 2020), installée à Gaithersburg dans le Maryland développe un vaccin recombinant nommé NVX-CoV2373, similaire au vaccin contre la grippe "Flublok" de Sanofi.

Pour développer son vaccin, Novavax peut compter sur une enveloppe de 2 milliards de dollars consentie par le gouvernement américain et d'un deuxième financement accordé par une organisation à but non lucratif.

Le QG de Novavax à Gaithersburg, dans le Maryland. Document Jim Lo Scalzo/EPA via Shutterstock.

Le candidat vaccin de Novavax à sous-unité protéique (il contient la protéine S) est fabriqué par des cellules de papillons utilisées pour produire la protéine S du Covid-19 (cf. S.Bangaru et al., 2020). Le candidat vaccin a surpassé les résultats de ses principaux concurrents lors des tests effectués sur le singe et les premiers tests sur les humains.

Face au bon de l'action de Novavax en bourse (NVAX), quatre hauts managers de Novavax ont vendu leurs actions qui sont passées de moins de 10$ en janvier 2019 à plus de 157$ en août 2020. Leurs gains combinés avant impôt s'élèvent à 18.9 millions de dollars. Début 2021, l'action NVAX dépassait les 290$.

Selon Andrew Ward, biologiste structurel chez Scripps Research et qui a acheté des actions de Novavax, "Ils sont incroyablement bien placés" dans la course au vaccin. Ward fut impressionné par la stabilité de la protéine et sa conformation, ainsi que par les réponses en anticorps vigoureuses qu'elle suscita chez les humains et les animaux. Selon Ward, "Ils ont le savoir-faire et ils font évidemment, comme nous l'avons confirmé, un bon produit" (cf. Science, 2021).

Novavax peut fabriquer son vaccin sur les chaînes de Biofabri, une entreprise biopharmaceutique appartenant au groupe Zendal installée en Galice, en Espagne. En prévision d'une production très importante, Novavax a conclu des accords avec plusieurs sociétés biopharmaceutiques. Le 16 septembre 2020, Novavax signa un partenariat avec Serum Institute of India (SIIPL, cf. Bio Stpectrum Asia).

Les autres partenaires sont FUJIFILM Diosynth Biotechnologies (FDB) en Caroline du Nord et au Texas, FDB au Royaume-Uni, SK Bioscience en République de Corée et Takeda Pharmaceutical Company Limited au Japon. L'adjuvant (Matrice M) est en cours de fabrication chez Novavax AB à Uppsala, en Suède, et dans les sites de fabrication partenaires de AGC Biologics aux États-Unis et au Danemark. PolyPeptide Group fabriquera deux intermédiaires clés utilisés dans la Matrice M aux États-Unis et en Suède.

Statut

Un essai de phase I/II mené sur 131 volontaires du Royaume-Uni montra que la version du vaccin sans adjuvant n'offrait aucune réponse immunitaire mais elle était fortement améliorée par l'ajout de l'adjuvant. Après la seconde injection, les taux d'IgG étaient particulièrement élevés. Une bonne réaction immunitaire cellulaire fut également observée.

Un essai de phase III a débuté le 24 septembre 2020 sur 15000 volontaires au Royaume-Uni (cf. The New York Times, 2020). Un second essai de phase III démarra également aux États-Unis en novembre 2020 pour lequel Novavax enrola 29960 volontaires dont 90% d'Américains (cf. Science, 2021). La moitié des volontaires reçut deux injections intramusculaires à 21 jours d'intervalle, tandis que les autres reçurent un placebo. La dose comprend 5 µg d'antigène protéique et 50 µg d’adjuvant.

Selon Novavax, l'essai a démontré que le vaccin présente une efficacité de 89.3%. Son efficacité atteint même 100% pour prévenir les formes modérées ou sévères de la maladie (cf. NYTimes).

Des tests on déjà montré que la protéine S fabriquée par la cellule reste stable durant plusieurs semaines entre 2 et 8°C, ce qui est un avantage clé par rapport au vaccin de Pfizer/BioNTech.

En théorie, Novavax est en mesure de produire environ 1 milliard de doses dès fin 2021. A pleine capacité, elle pourra produire plus de 2 milliards de doses par an, "une tâche ardue pour une petite entreprise" fit remarquer le consultant Vijay Samant. Mais les scientifiques de Novavax se disent prêts pour la compétition : "Nous nous sommes préparés à cela toute notre vie", déclara Gale Smith, scientifique en chef de Novavax (cf. Science, 2021).

Selon le "Guardian", comme le vaccin de Janssen, celui de Novavax présenterait une efficacité de 60% contre les variants portant la mutation d'échappement E484K.

Le vaccin de Novavax fut approuvé par la FDA et par l'EMA fin 2021.

Le vaccin de Valneva

L'EMA a approuvé le 23 juin 2022 le vaccin contre le Covid-19 de l'entreprise de biotechologie franco-autrichienne Valneva pour les personnes âgées de 18 à 50ans. Il doit encore obtenir l'autorisation de mise sur le marché. Il s'agit d'un vaccin à virus inactivé.

Notons que le gouvernement britannique avait commandé 100 millions de doses à Valneva avant de résilier son contrat en septembre 2021, provoquant la chute du cours de l'action de l'entreprise en Bourse. En mai 2022, la Commission européenne annonça qu'elle envisageait de faire la même chose vu la quantité de vaccins déjà disponibles dans le monde, malgré un accord portant sur 60 millions de doses d'ici à 2023. En réponse, Valneva proposa un plan pour apaiser les craintes de la Commission européenne, avant d'appeler les pays européens à commander encore plus de vaccins pour pouvoir maintenir ce contrat.

Le Valneva devient ainsi le sixième vaccin contre le Covid recommandé chez les adultes au sein de l'Union européenne (après les vaccins à ARN messager de Pfizer et Moderna, ceux à vecteur viral d'AstraZeneca et Johnson & Johnson, et le vaccin de Novavax à protéine recombinante).

CoronaVac de Sinovac Biotech

Après la triste expérience de Wuhan et la critique internationale qui s'abattit sur Beijing, depuis mars 2020 le gouvernement chinois a mis la pression sur ses laboratoires pharmaceutiques pour développer rapidement un vaccin contre le Covid-19.

En moins d'un an, les Chinois sont parvenus à développer 5 candidats vaccins. Nous en décrirons deux, le CoronaVac et l'Ad5-nCoV.

Le CoronaVac (anciennement PiCoVacc, SinoVac) a été développé par le laboratoire chinois Sinovac Biotech. Si le grand public ne le connaît pas, c'est un laboratoire réputé qui a déjà mis au point des vaccins contre l'hépatite A (Healive), l'hépatite B (Bilive), la grippe saisonnière (Anflu), l'entérovirus 71 (reponsable d'une maladie neurologique proche de la polio) et développe depuis 2006 des candidats vaccins contre la grippe aviaire et le SARS (cf. Sinovac).

Le CoronaVac est un vaccin plutôt classique, inactivé à partir de l'ensemble des protéines virales et utilisant l'alumine comme adjuvant.

Statut

Dans un essai de phase II mené sur 600 patients ayant reçu le CoronaVac en 2 injections à 2 ou 4 semaines d'intervalle, on a observé des taux modérés d'anticorps neutralisants, en particulier chez les patients les plus jeunes (< 39 ans ).

Un essai de phase III est en cours en Chine, au Brésil et en Indonésie sur 8870 professionnels de la santé.

Ce vaccin serait déjà utilisé dans l'armée de la République populaire de Chine depuis octobre 2020.

Mais dès le 22 octobre 2020, la critique publiée dans le "Time" n'était pas élogieuse. Ce vaccin a été proposé à des volontaires avant de le distribuer à la population. Il fut testé au Brésil où il entraîna un "incident grave" chez un volontaire le 29 octobre 2020 selon l'Agence sanitaire du Brésil (Anvisa). L'Anvisa a suspendu les essais cliniques (cf. Reuters).

Même si ces vaccins bouclent avec succès les essais de phase III, ils ne seront éventuellement validés par la FDA et l'EMA qu'à condition que les autorités sanitaires respectives disposent de toutes les données relatives aux essais cliniques. Or jusqu'à présent, la Chine a toujours refusé de transmettre la totalité de ses données et de ses résultats. Dans ces conditions, les autorités américaine et européenne ne peuvent pas se contenter de données incomplètes ou intermédiaires, encore moins se fier à des rumeurs. Par conséquent, ces vaccins ne seront jamais commercialisés en Occident. S'ils y entrent se sera clandestinement via des pays et des entreprises commercialement proches de la Chine.

Ad5-nCoV de CanSino

Le candidat vaccin vectorisé Ad5-nCoV a été développé par CanSino Biologics - le même labo qui travaille sur le vaccin AZD1222 -, installée à Tianjin, en Chine. Il a été testé sur 108 patients volontaires originaires de Wuhan (cf. Global Times, 2020). Un essai de phase III est en cours.

Selon Yu Xuefeng, CEO de CanSino, de nombreux militaires chinois, y compris du personnel de maintien de la paix, ont reçu ce vaccin et aucun d'entre eux n'a été infecté après la vaccination (cf. Global Times).

ZyCOV-D de Zydus Cadila

Le 20 août 2021, le régulateur indien des médicaments accorda une autorisation d'utilisation d'urgence pour le vaccin ZyCOV-D du groupe indien Zydus Cadila, le premier vaccin à ADN au monde contre le Covid-19 (il utilise l'ADN de la protéine S du SARS CoV-2), chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus. C'est un vaccin à trois doses.

Un flacon multidose du vaccin à ADN ZyCOV-D du groupe Zydus Cadila contre le Covid-19 mis sur le marché en août 2021.

Les résultats intermédiaires des essais cliniques de phase III réalisés auprès de plus de 28000 volontaires, ont montré une efficacité primaire de 66.6 % pour les cas symptomatiques positifs à la RT-PCR et de 66% contre le variant Delta.

Selon le Département Gouvernemental de Biotechnologie (DBT), "il s'agit du plus grand essai de vaccin réalisé à ce jour en Inde contre le Covid-19. Ce vaccin avait déjà présenté une immunogénicité, une tolérabilité et un profil d'innocuité robustes dans les essais cliniques adaptatifs de phase I/II menés plus tôt. Les phases I/II et III des essais cliniques furent contrôlés par un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données (DSMB)."

Le vaccin a été développé en partenariat avec le DBT dans le cadre de la "Mission COVID Suraksha".

Zydus Cadila prévoit de fabriquer "10 à 12 crores par an et cinq crores d'ici la fin de l'année" (1 crore = 10 millions) soit jusqu'à 50 millions de doses en moins de 6 mois.

Les livraisons devraient commencer mi-septembre 2021 avec une augmentation de la production à partir d'octobre 2021. Selon le fabricant, l'efficacité du vaccin ZyCOV-D est supérieure à 66% et son efficacité contre le variant Delta est d'environ 66%.

Le DBT déclara que la technologie "plug-and-play" sur laquelle est basée la plate-forme d'ADN plasmidique peut être facilement adaptée pour faire face aux mutations du virus, telles que celles qui se produisent déjà (cf. The Hindu).

YF17D de la KULeuven

L'équipe du professor Johan Neyts, virologue à l'Institut Ega de l'Université de la KUL à Louvain et qui dispose de son propre laboratoire de recherche (Neyts Lab) développe également 8 prototypes de vaccins contre le Covid-19.

Le plus avancé nommé YF17D est un vaccin vivant atténué basé sur celui de la fièvre jaune (dont l'efficacité est pratiquement de 100%). Selon les premiers résultats publiés dans la revue "Nature" le 1 décembre 2020, chez les hamsters testés le vaccin offre une protection totale après seulement 10 jours. Neyts estime qu'on obtiendra le même résultat sur les humains.

Avantage de ce vaccin, il peut être conservé entre 2 et 8°C et après l'injection le sujet ne ressent aucune fièvre ni douleur.

Les premiers essais cliniques commencèrent début 2021 et le vaccin devrait être prêt au plus tôt en 2022.

VLA2001 de Valneva

L'entreprise pharmaceutique Valneva développe un candidat vaccin inactivé et adjuvanté contre le Covid-19. C'est le premier candidat vaccin de ce type développé en Europe. Il est développé en France et en Autriche. L'essai clinique de phase III commencera début 2022.

CureVac

Bien qu'en retard sur ses concurrents, la société allemande CureVac est également dans la course au vaccin à ARN. Début novembre 2020, Franz-Werner Haas, PDG de CureVac, expliqua que son candidat vaccin est stable pendant 3 mois à 5°C, sous-entendant qu'il est plus facile à conserver que ceux de Pfizer et de Moderna.

Le 7 janvier 2021, Curevac annonça qu'il avait signé un partenariat avec le géant allemand Bayer pour finaliser le développement de son vaccin (cf. Trends-Le Vif).

NCT04537208 et candidat vaccin recombinant de Sanofi et GSK

L'entreprise Sanofi propose le candidat vaccin NCT04537208 à base de protéine recombinante avec un adjuvant développé par GSK (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals).

Lors des essais en phase 1/II, en décembre 2020 il est apparu qu'il n'était pas suffisamment efficace sur les personnes âgées d'au moins 50 ans.

Dans son communiqué du 11 décembre 2020, Sanofi précise qu'il allait affiner la concentration d'antigènes de manière à obtenir une réponse immunitaire élevée dans toutes les tranches d'âge.

Les entreprises partenaires prévoient une étude de phase IIb avec une formulation d'antigène améliorée. Avec le soutien de la BARDA et dans le cadre de l'Operation Warp Speed, l'étude de phase IIb démarrera en février 2021 en s'appuyant sur un test récemment mené sur des singes.

Selon Sanofi, ce test "a montré que le nouveau candidat vaccin pourrait conférer une protection contre les pathologies pulmonaires et entraîner l'élimination rapide du virus dans les voies nasales et les poumons en l'espace de deux à quatre jours."

Selon Thomas Triomphe, vice-président de la branche Vaccin de Sanofi, "Lorsqu'on injecte une forte quantité de virus à des animaux qui ont reçu le vaccin, on a d'excellents résultats, c'est ce qui nous donne confiance."

Ce retard reporte la disponibilité du vaccin au quatrième trimestre 2021 si le plan de développement est terminé avec succès.

Selon Olivier Bogillot, président de Sanofi France, le vaccin pourra être conservé au réfrigérateur "comme le vaccin de la grippe" et celui de Moderna, c'est-à-dire à -20°C, et ensuite pendant quelques jours dans un frigo ordinaire jusqu'à l'injection. Sanofi envisage de fabriquer un milliard de doses pour un prix unitaire qui devrait être inférieur à 10 € la dose.

Rappelons que Safoni est le premier producteur mondial des vaccins contre la grippe saisonnière (due aux influenzavirus types A et B).

A gauche, le bâtiment K703, siège de Sanofi à Frankfurt am Main, en Allemagne. A droite, le site de production de GSK (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals) à Rixensart, près de Wavre, en Belgique (photo prise en 2014). Le site couvre 56 ha.

Statut

Le candidat vaccin NCT04537208 est en phase I/II des essais cliniques. Il nécessite 2 doses. Il est attendu pour fin 2021. Ce retard handicape toute la stratégie européenne de vaccination.

Avec ce retard, la France a perdu non pas une bataille mais la guerre contre les Big pharma américains. Safoni envisage même de licencier du personnel alors qu'en parallèle elle s'enrichit à millions avec les licences des vaccins qu'elle a déjà produits.

Suite à ce retard que certains verront comme un aveu d'échec, GSK annonça le 2 février 2020 qu'il allait produire 100 millions de doses du vaccin de son concurrent CureVac. "Ces doses seront exclusivement produites sur nos sites belges", notamment à Rixensart dont le site de production que l'on voit ci-dessus à droite couvre 58 hectares, soit autant que 80 terrains de football, et emploie 7000 salariés.

Finalement, le 28 septembre 2021, Sanofi annonça qu'il renonçait à développer son propre vaccin à base d'ARNm contre le Covid-19 en raison de la position dominante de l'alliance Pfizer/BioNTech et de Moderna (cf. Reuters). Autrement dit, Sanofi est arrivé trop tard. Toutefois, l'entreprise continue ses recherches sur un vaccin "classique", basé sur une protéine recombinante qu'il développe avec le britannique GlaxoSmithKline (GSK).

Début décembre 2021, les essais cliniques de phase III étaient toujours en cours. Les résultats sont attendus d'ici la fin 2021 pour une mise sur le marché prévue début 2022. S'il est approuvé par l'EMA, le vaccin sera uniquement proposé comme dose booster.

Autres candidats vaccins

Enfin, parmi les autres candidats vaccins en phase d'essai sur l'être humain il y a également l'INO-4800 d'Inovio, le LV-SMENP-DC et le Pathogen-specific aAPC de Shenzhen Geno-Immune Medical Institute. La liste n'est pas exhaustive.

En parallèle, beaucoup d'essais cliniques furent abandonnés, y compris en Europe (par exemple le candiat vaccin de l'institut Pasteur en partenariat avec le laboratoire pharmaceutique américain MSD/Thémis).

Commandes et vaccinations

Nous verrons à propos des campagnes de vaccination que les institutions internationales dont l'UNICEF, l'Organisation Panaméricaine de la Santé (OPS) et la Commission européenne notamment ont acheté chacune entre 1.5 et 2 milliards de doses de vaccins contre le Covid-19 dont les premières livraisons furent distribuées dès la fin décembre 2020 aux différents pays. Les campagnes de vaccination débutèrent dès décembre 2020 aux États-Unis et début janvier 2021 en Europe et s'étaleront jusqu'en 2022.

Ailleurs dans le monde, notamment en Amérique du Sud, en Afrique et en Asie et d'autant plus dans les pays pauvres, en raison de l'étendue des territoires, les campagnes de vaccination sont plus aléatoires et vont probablement durer jusqu'en 2023 voire au-delà, sans compter l'opposition de certains chefs-d'État à la vaccination.

On reviendra dans d'autres articles sur l'effet des vaccins sur les variants et l'effet de la vaccination sur l'immunité.

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Résumé des 100 principaux essais cliniques sur le Covid-19, P.Reddy et al., 18 Aug 2020

mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation, Kathryn A. Whitehead et al., Nature, 25 Aug 2021

Every Vaccine and Treatment in Development for COVID-19, So Far, Visual Capitalist

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Effets secondaires des traitements biologiques

Les risques biologiques liés aux techniques de génie génétique en laboratoire (PDF), INRS, 2012

Immunological considerations for COVID-19 vaccine strategies, M.Jeyanathan et al., Nature Review Immunology, 20 October 2020

Prospects for a safe COVID-19 vaccine, B.F. Haynes et al., Science Translational Medicine, 19 October 2020

Assessment of risk of disease enhancement with COVID-19 vaccines, P.H. Lambert et al., Vaccine, 25 May 2020

Implications of antibody dependent enhancement of infection for SARS-CoV-2 countermeasures, N.Eroshenko et al., Nat. Biotechnol., 2020

The challenges of vaccine development against a new virus during a pandemic, M.S. Diamond et T.C. Pierson, Cell Host Microbe, 2020

Réaction immunitaire après la vaccination

Genomic evidence for reinfection with SARS-CoV-2: a case study, R.L. Tillett et al.., The Lancet, 12 October 2020

Vaccination of special populations: Protecting the vulnerable, M.Doherty et al., Vaccine, 20 December 2016

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