|
|
|
Les séquelles de la Covid-19
Origine des syndromes du Covid long (III) Que sait-on des mécanismes à l'origine du Covid long ? L'éventail des syndromes infectieux post-aigus ou PAIS (post-acute infection syndromes) que présentent les Covid longs sont très variés. En raison du grand nombre de personnes concernées, on peut s'attendre à ce que les recherches sur les origines des PAIS se poursuivent au cours des prochaines années. D'ores et déjà, certaines données démographiques semblent être plus sensibles. Ainsi, le rapport du 17 septembre 2021 du CDC déclare que les Noirs, les femmes, les personnes de 40 ans et plus et les personnes vivant avec une condition médicale préexistante étaient tous plus susceptibles de contracter un Covid long. Selon une étude publiée dans la revue "Cell" le 24 janvier 2022, le diabète de type 2 en particulier, semble être un facteur majeur. D'autres recherches ont également mis en évidence des niveaux inférieurs de certains anticorps chez les personnes qui développent un Covid long (cf. C.Cervia et al., 2022). Pathogenèse des syndromes des Covid longs (PAIS) Soyons honnêtes, à ce jour et de façon générale, les PAIS sont méconnus et donc inexpliqués car largement sous-étudiés, y compris dans le cas de la Covid-19 car les symptômes sont complexes car multifactoriels et leur pathogenèse individuelle très difficile à identifier et à interpréter. Dans une étude publiée dans la revue "Nature Medicine" le 18 mai 2022, Jan Choutka de l'Université de technologie et de chimie de Prague en Tchéquie et ses collègues ont passé en revue les cas de Covid long et les PAIS inexpliqués en général. Sur base de l'analyse de plus d'une centaine d'articles médicaux, ils ont proposé plusieurs explications biomédicales mutuellement non exclusives de la pathogenèse des PAIS, qui seules ou en combinaison pourraient être responsables des séquelles dont souffrent les Covid longs (et d'autres maladies qu'ils passent également en revue). Selon les auteurs, premièrement, il est possible que, même si les méthodes conventionnelles telles que le prélèvement de sang périphérique ou d'écouvillonnage nasopharyngé ne parviennent pas à détecter toute présence continue de l'agent pathogène, l'agent pathogène d'origine peut néanmoins établir une infection persistante ou laisser des restes non infectieux dans les tissus profonds. Un tel réservoir d'agents pathogènes persistants ou des restes généreront des modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP), tels que l'ARN viral ou la paroi cellulaire bactérienne, et ceux-ci peuvent engager divers récepteurs de reconnaissance de modèles d'hôte (PRR) pour déclencher une activation immunitaire innée. Des agents pathogènes persistants ou des antigènes rémanents peuvent également activer des lymphocytes T et B. Si les fonctions effectrices des lymphocytes T et des anticorps sont insuffisantes pour éliminer l'agent pathogène, la stimulation chronique de ces lymphocytes peut provoquer des états inflammatoires.
Il existe également des preuves émergentes de la persistance virale du SARS-CoV-2. L'analyse des biopsies endoscopiques de 14 patients Covid-19 a révélé que 5 patients sur 14 avaient une coloration positive pour l'antigène SARS-CoV-2, et 3 sur 14 étaient positifs par RT-PCR pour l'ARN viral 3 mois après le diagnostic initial de Covid-19. De plus, la protéine N de la nucléocapside du SARS-CoV-2, ainsi que l'ARN viral, ont été trouvés dans le côlon, l'appendice, l'iléon, les hémorroïdes, le foie, la vésicule biliaire et les ganglions lymphatiques de cinq convalescents de la Covid-19, entre 9 et 180 jours après avoir été testé négatif pour le SARS-CoV-2 par prélèvement nasopharyngé. Il convient de noter que les restes viraux ne doivent pas nécessairement être localisés dans les tissus putativement impactés par le PAIS pour que de tels effets soient observés. Dans un modèle murin d'infection légère par le SARS-CoV-2 confiné dans les voies respiratoires, les cytokines inflammatoires se sont développées dans la circulation ainsi que dans le liquide céphalo-rachidien pendant au moins 7 semaines, entraînant une microglie réactive, une perte d'oligodendrocytes et une démyélinisation. On ignore actuellement si la persistance virale et/ou les restes viraux déclenchent les séquelles post-aigus. Deuxièmement, les PAIS peuvent être causés par une activation auto-immune résultant soit du système immunitaire essayant de cibler l'agent pathogène, soit d'une activation auto-immune de spectateur non liée à la structure de l'agent pathogène (cf. l'auto-immunité dans l'illustration ci-dessus à droite). Des réponses auto-immunes contre des auto-antigènes sont connues pour se produire après des infections aiguës. Cela peut se produire parce que les cellules T et B autoréactives qui sont normalement en cours de suppression peuvent temporairement s'activer en raison d'une altération de la fonction des cellules T régulatrices ou d'une stimulation par des niveaux élevés de cytokines dans leur milieu. Les lymphocytes auto-immuns peuvent s'activer si les antigènes dérivés d'agents pathogènes imitent les auto-antigènes, ce qui conduit à ce qu'on appelle le "mimétisme moléculaire". Cette réaction a déjà été observée dans plusieurs maladies auto-immunes importantes telles que le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, le type 1 le diabète et le lupus érythémateux disséminé. Collectivement, le mimétisme moléculaire peut fournir un lien mécaniste entre l'infection virale et la maladie auto-immune. Il existe désormais de nombreuses preuves du développement d'auto-anticorps chez les patients Covid atteint d'une forme aiguë de la maladie. La question de savoir si ces auto-anticorps persistent et provoquent des symptômes à long terme est à l'étude. À cette fin, une étude publiée en 2021 a examiné les séra de 31 patients soumis à une PCR confirmant la forme aiguë - dont 29 patients qui présentaient encore des symptômes post-Covid et 2 patients qui n'avaient pas de symptômes. Les chercheurs ont constaté que tous les patients avaient des auto-anticorps contre plusieurs récepteurs différents couplés aux protéines G (RCPG). Il a été démontré que les auto-anticorps anti-RCPG perturbent l'équilibre des processus neuronaux et vasculaires. Il est intéressant de noter que les PAIS sont plus fréquents chez les femmes et que les femmes courent un risque beaucoup plus élevé de développer des maladies auto-immunes que les hommes. Il reste à déterminer s'il existe des liens génétiques et/ou hormonaux entre les PAIS et l'auto-immunité.
Un troisième mécanisme possible de la pathogenèse des PAIS est la dérégulation du microbiome, du virome ou du mycobiome induite par l'infection initiale ou les réponses immunitaires générées par la suite. Il a également été démontré que la translocation de certains pathobiontes (des micro-organismes potentiellement pathogènes) de l'intestin vers les tissus systémiques peut entraîner une auto-immunité chez les souris et les humains prédisposés. Les conséquences à long terme de l'infection pourraient également résulter de modifications chroniques à médiation épigénétique de l'état fonctionnel de la microglie. Par exemple, les lésions vasculaires et la fibrose pulmonaire qui surviennent lors d'une infection respiratoire aiguë, lorsqu'elles ne sont pas réparées correctement, entraîneront un dysfonctionnement respiratoire à long terme. Cela peut être particulièrement applicable par exemple dans les séquelles chroniques de cas graves de Covid-19 avec des lésions pulmonaires considérables. Notons que les hypothèses illustrées ci-dessus ne sont probablement pas exhaustives et que les voies menant aux résultats cliniques et pathologiques dans les PAIS peuvent également se chevaucher et être interdépendantes. D'autres mécanismes qui ne sont pas décrits ici pourraient avoir lieu et contribuer à l'étiopathogenèse des PAIS. Par exemple, des microthrombi excessifs ont été signalés et pourraient contribuer au développement de ce PAIS et peut-être d'autres en provoquant une inflammation vasculaire ou en provoquant directement une hypoperfusion dans certains tissus. Néanmoins, la cause profonde de la micro-coagulation pourrait toujours appartenir à l'un des mécanismes considérés ci-dessus. Ceci dit, les prédicteurs des symptômes post-aigus restent largement méconnus ou insuffisamment validés. Le sexe féminin est un facteur prédictif régulièrement rapporté dans la littérature. Le fait d'être une femme s'est avéré à plusieurs reprises associé à une prévalence significativement plus élevée de symptômes PAIS dans tous les syndromes discutés. Bien que le biais de détermination doive être exclu, il est intéressant de noter que cette découverte pourrait fournir des indices pour la compréhension étiologique, car les femmes sont généralement plus sensibles aux affections à médiation immunitaire. La sévérité de l'infection initiale est souvent rapportée comme prédictive d'un risque plus élevé de séquelles post-aiguës ; cependant, les PAIS ne se limitent pas du tout aux infections graves et surviennent fréquemment même après une maladie initiale légère. Des anomalies immunologiques, telles que les niveaux de certaines cytokines circulantes pendant ou avant la maladie aiguë, ont également été signalées comme facteurs prédisposants, mais ces résultats restent pour la plupart non confirmés. En résumé, les spécialistes ont proposé plusieurs hypothèses pour expliquer les divers symptômes des Covid longs, parmi lesquelles : - les micro-thromboses : il s'agit d'une obstruction locale de petits vaisseaux sanguins par des caillots qui entraînent une mauvaise irrigation de diverses régions de l'organisme, dont le cerveau et la barrière hématoencéphalique (cf. M.Schwaninger et al., 2021). Il en résulte des microhémorragies et des hypoxies (déficits en oxygène) qui peuvent expliquer en partie certains troubles neurocognitifs. C'est surtout vrai dans les régions nerveuses où la densité des récepteurs ACE2 est élevée, comme le tronc cérébral, le cervelet ou les régions liées à la mémoire. - le dysfonctionnement du système nerveux autonome : cela peut altérer les systèmes neurologique (cf. A.Vallée, 2021), cardiovasculaire (cf. G.Bisaccia et al., 2021), respiratoire et digestif et peut également expliquer des douleurs parfois atypiques que présentent les patients atteints de Covid long. - la persistance virale : des convalescents présentant des tests moléculaires (PCR) et sérologiques négatifs présentent des symptômes persistants car des particules virales persistent par exemple dans leur bulbe olfactif ou dans leur tube digestif (cf. L.Li et al., 2020). Dans ce cas, il s'agirait d'une infection dite à bas bruit ponctuée de résurgences (à la manière d'une crise de zona par exemple). Mais ces conditions sont rares et dépendent de facteurs génétiques et immunologiques. Bref, plusieurs causes parfois combinées peut expliquer pourquoi certains convalescents sont victimes de Covid long. Mais à l'exception de certains cas clairement identifiés par imagerie médicale (PET scan), on ne peut rien affirmer de façon ferme et définitive. La médecine prouve ici qu'elle est bien une science juridique sujette à interprétation qui souffrira encore longtemps d'un manque d'exactitude par la nature même de son objet d'étude. Le rôle bienfaiteur de la CD58 En raison de l'émergence continue de nouveaux variants du SARS-CoV-2, la prévalence du Covid long a augmenté au fil des années. Etant donné les effets à long terme sur la santé des patients, il est urgent d'avoir une gestion ciblée des patients Covid longs en fonction des phénotypes spécifiques et des mécanismes sous-jacents. Bien que certaines études aient révélé une inflammation persistante chez les Covid longs, ces résultats furent limités (par la date d'échantillonnage, l'étendue des médiateurs immunitaires et la taille des échantillons) et ont parfois conduit à une association incohérente avec les symptômes. Néanmoins, une étude du groupe PHOSP-COVID publiée le 11 mai 2023 (lire aussi "The Lancet", 2022) révéla que le protéome plasmatique présentait une inflammation chez les patients Covid longs, notamment de la fatigue, des troubles cognitifs et des essoufflements. Cependant, à l'heure de la publication de cette étude, on ne savait toujours pas si les changements protéomiques étaient spécifiques aux symptômes.
Les spécialistes reconnaissent qu'il est essentiel de déterminer les voies communes de l'inflammation associées aux symptômes de Covid long. De même, il est important de comprendre si différents modèles d'inflammation provoquent des sous-types cliniques spécifiques pouvant nécessiter une intervention thérapeutique personnalisée. C'est dans ce but que des chercheurs britanniques ont réalisé une étude à grande échelle visant le phénotypage de l'inflammation contractée par les Covid longs. Dans un article publié dans le "European Respiratory Journal" (ERJ) le 9 septembre 2023 (en PDF sur medRxiv), une équipe de chercheurs comprenant des membres de l'ISARIC4C et du PHOSP-COVID group a réalisé une étude multicentrique auprès de 719 participants des deux genres âgés de plus de 18 ans et sans comorbidités, six mois après l'hospitalisation pour le Covid-19 entre février 2020 et janvier 2021. Des échantillons de plasma et des données cliniques pertinentes ont étés recueillis. Sur la base des données cliniques, les patients ont été classés en six catégories selon leur principal état clinique : Guéris, Fatigue, Cardio-respiratoire, Gastro-intestionaux, Déficience cognitive et Dépression/anxiété. Un total de 360 protéines plasmatiques ont été évaluées chez les participants. 35% de la cohorte ont été classés comme "Guéris" tandis que les 65% restants ont présenté les symptômes d'un Covid long. Le schéma présenté à gauche résume les découvertes des chercheurs. Il reprend les signatures protéiques associées à chaque sous-type de Covid long du protéome sanguin (les protéines plasmatiques) prélevé chez les 719 patients. Pour tous les marqueurs indiqués, des niveaux élevés étaient associés à chaque condition. Dans le détail, la protéine collectine-12 (COLEC12) était associée à un risque accru de développer de l'anxiété/dépression, de la fatigue et des symptômes cardio-respiratoires. COLEC12 initie l'inflammation en déclenchant la voie alternative du complément et en modifiant le recrutement des leucocytes. Le C1QA, un composant du système du complément, a été identifié comme un facteur prédictif des symptômes du Covid long, en particulier des troubles cognitifs. De même, des niveaux élevés de neurofascine, de spondine-1 et d'iduronate sulfatase étaient également corrélés à des troubles cognitifs. La sécrétogranine 3 (SCG3), MATN2 et la dipeptidyl peptidase 10 (DDP10) étaient associées au risque le plus élevé de symptômes gastro-intestinaux. Comparativement, la répétition EGF de type delta/notch (DNER) était associée à un risque réduit de symptômes cardio-respiratoires. En revanche, un nombre élevé d'antigènes CD58 (Cluster of Differenciation 58 ou LFA3 pour antigène 3 de la fonction lymphocytaire) qui est une glycoprotéine d'adhésion cellulaire s'exprimant à la surface des cellules présentatrices d'antigènes, autrement dit un facteur immunosuppresseur, était associé à une diminution de tous les symptômes et une sensation de guérison. Selon les auteurs, les résultats de cette étude indiquent que des facteurs immunosuppresseurs (sCD58) et une réponse de réparation tissulaire robuste pourraient prévenir les symptômes cardio-respiratoires après une infection par le SARS-CoV-2. Polémique autour des Covid longs : des malades imaginaires selon une étude française Dans une étude publiée dans le journal "JAMA" le 8 novembre 2021, l'équipe du professeur Cédric Lemogne, chef du Service de psychiatrie de l’Hôtel-Dieu de Paris, s'est posée la question suivante : "La croyance d'avoir été contaminé par le Covid-19 et d'avoir effectivement été contaminé telle que vérifié par les tests sérologiques du SARS-CoV-2 est-elle associée à des symptômes physiques persistants pendant la pandémie au Covid-19 ?" Autrement dit, le fait de simplement imaginer avoir été contaminé par le virus a-t-il un effet physique sur l'organisme ? L'esprit domine-t-il la matière ? Les chercheurs se sont intéressés à une cohorte de 26823 adultes (d'âge moyen de 49.4 ans dont 15.2% de femmes et 48.8% hommes) qui furent suivis pendant plusieurs mois par les autorités françaises de santé publique pour évaluer les divers effets de la Covid-19. Après que les sujets aient reçu les résultats du test d'anticorps IgG, les chercheurs leur ont demandé s'ils pensaient avoir été contaminés par le Covid-19 et de signaler des symptômes tels que fatigue, essoufflement ou troubles de l'attention. La grande majorité des personnes interrogées fut testée négative et pensait ne pas avoir attrapé le virus et n'était pas malades. Sur les quelque 1000 personnes testées positives, environ 450 pensaient avoir contracté le virus. Enfin, environ 460 personnes testées négatives ont déclaré qu'elles pensaient néanmoins avoir contracté la Covid-19.
Les chercheurs ont exploré plus d'une douzaine de symptômes, tels que des douleurs articulaires, des douleurs musculaires, la fatigue, le manque d'attention, les problèmes de peau, la déficience auditive, la constipation et les vertiges notamment. Ils ont découvert que les personnes qui pensaient avoir contracté le virus, qu'elles aient été ou non testées positives, étaient plus susceptibles de signaler des symptômes à long terme. Un test d'anticorps positif, quant à lui, n'était systématiquement associé qu'à un seul symptôme à long terme : la perte de l'odorat. Les chercheurs ont conclu que les symptômes physiques persistants "peuvent être davantage associés à la croyance d'avoir été infecté par le SARS-CoV-2 qu'à celle d'une contamination par le Covid-19 confirmée en laboratoire". Cette étude suggère également que les résultats sont importants afin de permettre la recherche d'autres causes des symptômes. Selon Lemogne, "Une évaluation médicale de ces patients peut être nécessaire pour prévenir les symptômes dus à une autre maladie attribuée à tort au Covid long". En revanche, pour les patients souffrant de ces symptômes, l'analyse des chercheurs ressemble à une tentative de les discréditer. Résultat, cette étude sur le Covid a suscité la polémique et certains chercheurs ont remis en question les méthodes de l'étude. Mais d'abord on peut se demander quel crédit peut-on accorder à l'avis d'un psychiatre qui prétend faire une étude sur les symptômes des patients Covid longs ? Le professeur Cédric Lemogne est docteur en médecine et en neuroscience. Il n'est pas virologue et encore moins expert des maladies infectieuses. Visiblement, il sort de son domaine de compétence pour aborder un sujet qu'il ne maîtrise pas; c'est ce qu'on appelle un abus de pouvoir sous le couvert de son titre académique. Mettons donc les choses au point en donnant la parole à de vrais experts du Covid-19. Plusieurs réactions d'experts publiées via le "Science Media Center" soulignent que les tests sérologiques pour les anticorps ne peuvent pas toujours mesurer de manière fiable une contamination antérieure par le Covid-19, un chercheur affirmant que cela pourrait être particulièrement peu fiable pour les personnes qui se sentent malades des mois après la contamination. Selon le virologue britannique Jeremy Rossman de l'Université du Kent et président de Research-Aid Networks, "Certaines études sur des patients hospitalisés suggèrent que les patients Covid longs peuvent avoir tendance à avoir des réponses en anticorps plus faibles". Ceci dit, fin 2021 le Covid long était encore très mal défini et cela rend les recherches sur le sujet difficiles à encadrer. Le Dr Perry F. Wilson de l'Ecole de Médecine de l'Université de Yale critiqua la méthode utilisée sur le site de Medscape : "La définition de cas est mauvaise. Nous n'avons aucun test de diagnostic, et des articles comme celui-ci peuvent être utilisés pour affirmer que ce n'est même pas un vrai problème". Wilson déclara qu'il savait par expérience personnelle que les personnes qui contractent le Covid, même léger, peuvent ressentir des symptômes graves pendant des mois par la suite. Il affirme : "Nous devons reconnaître que des symptômes vagues conduisent à des diagnostics vagues - et sans critères plus clairs, nous risquons d'étiqueter un groupe de personnes de "Covid long" alors que ce n'est pas du tout ce qu'elles ont". Après qu'un résumé de l'étude fut publié dans le journal "Le Monde" sans analyse critique ni mise en garde les lecteurs, le groupe de soutien français aux patients Covid longs "ApresJ20" affirma que cela pourrait conduire à la stigmatisation des personnes atteintes de Covid long. Malgré la réaction négative des lecteurs, les auteurs de cet article, Stéphane Foucart et Pascale Santi n'ont pas estimé utile de mentionner ces critiques ni de corriger leurs propos. Ce journalisme en chambre et partisan qui se moque des lecteurs et ignore le sens critique doit être dénoncé ! En guise de conclusion Dans une étude publiée dans la revue "Science" le 22 février 2024, les épidémiologistes Ziyad Al-Aly et Eric Topol de l'Université Washington à Saint Louis, VA, ont résumé l'état de nos connaissances sur le Covid long et leurs conclusions ne sont pas très optimistes. Selon les auteurs, "Malgré ces connaissances cumulatives sur les mécanismes, l'épidémiologie et la prévention, plusieurs défis majeurs subsistent. Il est important de noter que les besoins en soins des personnes atteintes de Covid long ne sont pas satisfaits. Les patients sont souvent accueillis avec scepticisme et rejettent leurs symptômes comme étant psychosomatiques. L'attribution des symptômes à des causes psychologiques n'a aucun fondement scientifique ; cela perpétue la stigmatisation et prive les patients du droit d'accéder aux soins dont ils ont besoin. Les cliniques multidisciplinaires Covid long, si elles existent, dépassent leurs capacités et sont presque inexistantes dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. Les besoins en soins des personnes atteintes de Covid long dans le monde doivent être pris en compte. Cela nécessite de former les prestataires de soins de santé à reconnaître et à gérer le Covid long, d'élargir l'accès aux cliniques spécialisées et de développer des parcours de soins qui pourraient être adaptés dans les contextes à faibles ressources." "L'absence de consensus sur les termes, les définitions et les critères d’évaluation des essais cliniques pour le Covid long ralentit les progrès et entrave l'engagement de l'industrie dans les essais cliniques. Il est urgent de parvenir à un consensus sur ces paramètres – pour les applications qui incluent les soins cliniques, l'épidémiologie et la surveillance, les essais cliniques et la recherche sur les services de santé." "Les preuves issues de plusieurs études avec un suivi de 2 à 3 ans indiquent un risque prolongé de nombreuses séquelles et que la récupération spontanée ou le retour à l'état de base sont rares. Un suivi approfondi de la pandémie de grippe de 1918, des épidémies de poliomyélite et des infections par le virus Epstein-Barr a démontré que de nouvelles séquelles invalidantes de ces infections peuvent survenir plusieurs décennies plus tard ; il n’est pas certain que cela se produise également avec le Covid-19. Cela souligne la nécessité d'études pour caractériser les trajectoires sanitaires du Covid long sur une période plus longue et permettre l’identification d'effets latents qui pourraient ne pas s'être matérialisés." Ceci dit, restons positifs. Avec le temps, les médecins et soignants au chevet des patients Covid et des convalescents ont appris beaucoup de choses sur la Covid-19 et sur les meilleures pratiques de traitement. Il y a d'ailleurs beaucoup moins de décès qu'au début de la pandémie. Mais tous les spécialistes de la santé confirment que beaucoup plus de recherches sont encore nécessaires pour mieux comprendre le Covid long et comment le traiter efficacement. Ils sont optimistes quant à l'avenir car ces questions sont débattues localement puis à l'échelle nationale et finalement internationale. Il y a donc une collaboration massive entre les chercheurs et les professionnels de la santé pour trouver des réponses aux problèmes en suspens. Mais on sait que cela prendra du temps car tous les jours les articles universitaires nous prouvent qu'on apprend encore beaucoup de choses sur le SARS-CoV-2 et ses effets sur l'organisme. Notons qu'aux États-Unis, les National Institutes of Health ont annoncé en 2021 qu'ils offriraient des subventions de recherche dans le cadre de leur initiative "Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection" (PASC). Si cette initiative n'existe pas en Europe, dans son fonds de relance post-Covid de 750 milliards d'euros, la Commission européenne a prévu plusieurs milliards d'euros de subventions réservés à chaque État membre pour la recherche. Nous décrirons séparément les cas de recontamination et tenterons d'identifier leurs origines possibles. Pour plus d'informations Les voies de transmission du Covid-19 Les facteurs de risque face au Covid-19 Propagation de la pandémie de Covid-19 Pathologies des patients Covid Les cas de recontamination par le Covid-19 Les tests de dépistage et sérologiques Les remèdes contre la Covid-19 Les vaccins contre le Covid-19 La gestion de la crise sanitaire de Covid-19 Les impacts psychologiques de la crise sanitaire de Covid-19 Psychologie des personnes réfractaires aux mesures anti-Covid-19. |
