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Les séquelles de la Covid-19

Origine des syndromes infectieux post-aigus (III)

Que sait-on des mécanismes à l'origine du Covid long ? L'éventail des syndromes infectieux post-aigus ou PAIS (post-acute infection syndromes) que présentent les Covid longs sont très variés. En raison du grand nombre de personnes concernées, on peut s'attendre à ce que les recherches sur les origines des PAIS se poursuivent au cours des prochaines années.

D'ores et déjà, certaines données démographiques semblent être plus sensibles. Ainsi, le rapport du 17 septembre 2021 du CDC déclare que les Noirs, les femmes, les personnes de 40 ans et plus et les personnes vivant avec une condition médicale préexistante étaient tous plus susceptibles de contracter un Covid long.

Selon une étude publiée dans la revue "Cell" le 24 janvier 2022, le diabète de type 2 en particulier, semble être un facteur majeur. D'autres recherches ont également mis en évidence des niveaux inférieurs de certains anticorps chez les personnes qui développent un Covid long (cf. C.Cervia et al., 2022).

Pathogenèse des syndromes infectieux post-aigus

Soyons honnêtes, à ce jour et de façon générale, les PAIS sont méconnus et donc inexpliqués car largement sous-étudiés, y compris dans le cas de la Covid-19 car les symptômes sont complexes car multifactoriels et leur pathogenèse individuelle très difficile à identifier et à interpréter.

Dans une étude publiée dans la revue "Nature Medicine" le 18 mai 2022, Jan Choutka de l'Université de technologie et de chimie de Prague en Tchéquie et ses collègues ont passé en revue les cas de Covid long et les PAIS inexpliqués en général. Sur base de l'analyse de plus d'une centaine d'articles médicaux, ils ont proposé plusieurs explications biomédicales mutuellement non exclusives de la pathogenèse des PAIS, qui seules ou en combinaison pourraient être responsables des séquelles dont souffrent les Covid longs (et d'autres maladies qu'ils passent également en revue).

Selon les auteurs, premièrement, il est possible que, même si les méthodes conventionnelles telles que le prélèvement de sang périphérique ou d'écouvillonnage nasopharyngé ne parviennent pas à détecter toute présence continue de l'agent pathogène, l'agent pathogène d'origine peut néanmoins établir une infection persistante ou laisser des restes non infectieux dans les tissus profonds. Un tel réservoir d'agents pathogènes persistants ou des restes généreront des modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP), tels que l'ARN viral ou la paroi cellulaire bactérienne, et ceux-ci peuvent engager divers récepteurs de reconnaissance de modèles d'hôte (PRR) pour déclencher une activation immunitaire innée. Des agents pathogènes persistants ou des antigènes rémanents peuvent également activer des lymphocytes T et B. Si les fonctions effectrices des lymphocytes T et des anticorps sont insuffisantes pour éliminer l'agent pathogène, la stimulation chronique de ces lymphocytes peut provoquer des états inflammatoires.

Hypothèses biomédicales couramment suggérées expliquant les Covid longs. A gauche, les mécanismes pathogènes possibles pourraient inclure une stimulation chronique du système immunitaire à la suite d'une infection persistante ou de structures pathogènes persistantes non viables. A droite, des modes alternatifs d'activation immunitaire pourraient impliquer le ciblage d'auto-antigènes soit en raison d'une altération déclenchée par une infection de la fonction des cellules T régulatrices (Treg), du mimétisme moléculaire ou d'autres mécanismes. Documents J.Choutka et al. (2022).

Il existe également des preuves émergentes de la persistance virale du SARS-CoV-2. L'analyse des biopsies endoscopiques de 14 patients Covid-19 a révélé que 5 patients sur 14 avaient une coloration positive pour l'antigène SARS-CoV-2, et 3 sur 14 étaient positifs par RT-PCR pour l'ARN viral 3 mois après le diagnostic initial de Covid-19. De plus, la protéine N de la nucléocapside du SARS-CoV-2, ainsi que l'ARN viral, ont été trouvés dans le côlon, l'appendice, l'iléon, les hémorroïdes, le foie, la vésicule biliaire et les ganglions lymphatiques de cinq convalescents de la Covid-19, entre 9 et 180 jours après avoir été testé négatif pour le SARS-CoV-2 par prélèvement nasopharyngé.

Il convient de noter que les restes viraux ne doivent pas nécessairement être localisés dans les tissus putativement impactés par le PAIS pour que de tels effets soient observés. Dans un modèle murin d'infection légère par le SARS-CoV-2 confiné dans les voies respiratoires, les cytokines inflammatoires se sont développées dans la circulation ainsi que dans le liquide céphalo-rachidien pendant au moins 7 semaines, entraînant une microglie réactive, une perte d'oligodendrocytes et une démyélinisation. On ignore actuellement si la persistance virale et/ou les restes viraux déclenchent les séquelles post-aigus.

Deuxièmement, les PAIS peuvent être causés par une activation auto-immune résultant soit du système immunitaire essayant de cibler l'agent pathogène, soit d'une activation auto-immune de spectateur non liée à la structure de l'agent pathogène (cf. l'auto-immunité dans l'illustration ci-dessus à droite). Des réponses auto-immunes contre des auto-antigènes sont connues pour se produire après des infections aiguës. Cela peut se produire parce que les cellules T et B autoréactives qui sont normalement en cours de suppression peuvent temporairement s'activer en raison d'une altération de la fonction des cellules T régulatrices ou d'une stimulation par des niveaux élevés de cytokines dans leur milieu. Les lymphocytes auto-immuns peuvent s'activer si les antigènes dérivés d'agents pathogènes imitent les auto-antigènes, ce qui conduit à ce qu'on appelle le "mimétisme moléculaire". Cette réaction a déjà été observée dans plusieurs maladies auto-immunes importantes telles que le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, le type 1 le diabète et le lupus érythémateux disséminé.

Collectivement, le mimétisme moléculaire peut fournir un lien mécaniste entre l'infection virale et la maladie auto-immune. Il existe désormais de nombreuses preuves du développement d'auto-anticorps chez les patients Covid atteint d'une forme aiguë de la maladie. La question de savoir si ces auto-anticorps persistent et provoquent des symptômes à long terme est à l'étude. À cette fin, une étude publiée en 2021 a examiné les séra de 31 patients soumis à une PCR confirmant la forme aiguë - dont 29 patients qui présentaient encore des symptômes post-Covid et 2 patients qui n'avaient pas de symptômes. Les chercheurs ont constaté que tous les patients avaient des auto-anticorps contre plusieurs récepteurs différents couplés aux protéines G (RCPG). Il a été démontré que les auto-anticorps anti-RCPG perturbent l'équilibre des processus neuronaux et vasculaires.

Il est intéressant de noter que les PAIS sont plus fréquents chez les femmes et que les femmes courent un risque beaucoup plus élevé de développer des maladies auto-immunes que les hommes. Il reste à déterminer s'il existe des liens génétiques et/ou hormonaux entre les PAIS et l'auto-immunité.

Autres hypothèses biomédicales couramment suggérées expliquant les PAIS. A gauche, la pathologie chronique peut également résulter d'une dérégulation de l'axe microbiote-intestin-cerveau. A droite, certaines caractéristiques des PAIS pourraient s'expliquer par des dommages permanents aux organes. Ces processus ne sont pas mutuellement exclusifs et pourraient exister en combinaison ou être prononcés avec une intensité variable dans différents sous-ensembles de PAIS. Documents J.Choutka et al. (2022).

Un troisième mécanisme possible de la pathogenèse des PAIS est la dérégulation du microbiome, du virome ou du mycobiome induite par l'infection initiale ou les réponses immunitaires générées par la suite.

Il a également été démontré que la translocation de certains pathobiontes de l'intestin vers les tissus systémiques peut entraîner une auto-immunité chez les souris et les humains prédisposés. Les conséquences à long terme de l'infection pourraient également résulter de modifications chroniques à médiation épigénétique de l'état fonctionnel de la microglie. Par exemple, les lésions vasculaires et la fibrose pulmonaire qui surviennent lors d'une infection respiratoire aiguë, lorsqu'elles ne sont pas réparées correctement, entraîneront un dysfonctionnement respiratoire à long terme. Cela peut être particulièrement applicable par exemple dans les séquelles chroniques de cas graves de Covid-19 avec des lésions pulmonaires considérables.

Notons que les hypothèses illustrées ci-dessus ne sont probablement pas exhaustives et que les voies menant aux résultats cliniques et pathologiques dans les PAIS peuvent également se chevaucher et être interdépendantes. D'autres mécanismes qui ne sont pas décrits ici pourraient avoir lieu et contribuer à l'étiopathogenèse des PAIS. Par exemple, des microthrombi excessifs ont été signalés et pourraient contribuer au développement de ce PAIS et peut-être d'autres en provoquant une inflammation vasculaire ou en provoquant directement une hypoperfusion dans certains tissus. Néanmoins, la cause profonde de la micro-coagulation pourrait toujours appartenir à l'un des mécanismes considérés ci-dessus.

Ceci dit, les prédicteurs des symptômes post-aigus restent largement méconnus ou insuffisamment validés. Le sexe féminin est un facteur prédictif régulièrement rapporté dans la littérature. Le fait d'être une femme s'est avéré à plusieurs reprises associé à une prévalence significativement plus élevée de symptômes PAIS dans tous les syndromes discutés. Bien que le biais de détermination doive être exclu, il est intéressant de noter que cette découverte pourrait fournir des indices pour la compréhension étiologique, car les femmes sont généralement plus sensibles aux affections à médiation immunitaire.

La sévérité de l'infection initiale est souvent rapportée comme prédictive d'un risque plus élevé de séquelles post-aiguës ; cependant, les PAIS ne se limitent pas du tout aux infections graves et surviennent fréquemment même après une maladie initiale légère. Des anomalies immunologiques, telles que les niveaux de certaines cytokines circulantes pendant ou avant la maladie aiguë, ont également été signalées comme facteurs prédisposants, mais ces résultats restent pour la plupart non confirmés.

En résumé, les spécialistes ont proposé plusieurs hypothèses pour expliquer les divers symptômes des Covid longs, parmi lesquelles :

- les microthromboses : il s'agit d'une obstruction locale de petits vaisseaux sanguins par des caillots qui entraînent une mauvaise irrigation de diverses régions de l'organisme, dont le cerveau et la barrière hématoencéphalique (cf. M.Schwaninger et al., 2021). Il en résulte des microhémorragies et des hypoxies (déficits en oxygène) qui peuvent expliquer en partie certains troubles neurocognitifs. C'est surtout vrai dans les régions nerveuses où la densité des récepteurs ACE2 est élevée, comme le tronc cérébral, le cervelet ou les régions liées à la mémoire.

- le dysfonctionnement du système nerveux autonome : cela peut altérer les systèmes neurologique (cf. A.Vallée, 2021), cardiovasculaire (cf. G.Bisaccia et al., 2021), respiratoire et digestif et peut également expliquer des douleurs parfois atypiques que présentent les patients atteints de Covid long.

- la persistance virale : des convalescents présentant des tests moléculaires (PCR) et sérologiques négatifs présentent des symptômes persistants car des particules virales persistent par exemple dans leur bulbe olfactif ou dans leur tube digestif (cf. L.Li et al., 2020). Dans ce cas, il s'agirait d'une infection dite à bas bruit ponctuée de résurgences (à la manière d'une crise de zona par exemple). Mais ces conditions sont rares et dépendent de facteurs génétiques et immunologiques.

Bref, plusieurs causes parfois combinées peut expliquer pourquoi certains convalescents sont victimes de Covid long. Mais à l'exception de certains cas clairement identifiés par imagerie médicale (PET scan), on ne peut rien affirmer de façon ferme et définitive. La médecine prouve ici qu'elle est bien une science juridique sujette à interprétation qui souffrira encore longtemps d'un manque d'exactitude par la nature même de son objet d'étude.

Les Covid longs : des malades imaginaires ? Une étude française suscite la polémique

Dans une étude publiée dans le journal "JAMA" le 8 novembre 2021, l'équipe de Cédric Lemogne, chef du Service de psychiatrie de l’Hôtel-Dieu de Paris, s'est posée la question suivante : "La croyance d'avoir été contaminé par le Covid-19 et d'avoir effectivement été contaminé telle que vérifié par les tests sérologiques du SARS-CoV-2 est-elle associée à des symptômes physiques persistants pendant la pandémie au Covid-19 ?" Autrement dit, le fait de simplement imaginer avoir été contaminé par le virus a-t-il un effet physique sur l'organisme ? L'esprit domine-t-il la matière ?

Les chercheurs se sont intéressés à une cohorte de 26823 adultes (d'âge moyen de 49.4 ans dont 15.2% de femmes et 48.8% hommes) qui furent suivis pendant plusieurs mois par les autorités françaises de santé publique pour évaluer les divers effets de la Covid-19.

Après que les sujets aient reçu les résultats du test d'anticorps IgG, les chercheurs leur ont demandé s'ils pensaient avoir été contaminés par le Covid-19 et de signaler des symptômes tels que fatigue, essoufflement ou troubles de l'attention. La grande majorité des personnes interrogées fut testée négative et pensait ne pas avoir attrapé le virus et n'était pas malades. Sur les quelque 1000 personnes testées positives, environ 450 pensaient avoir contracté le virus. Enfin, environ 460 personnes testées négatives ont déclaré qu'elles pensaient néanmoins avoir contracté la Covid-19.

"Le Malade Imaginaire" (acte III, scène VI) de Molière (1622-73) peint par Charles Robert Leslie en 1843.

Les chercheurs ont exploré plus d'une douzaine de symptômes, tels que des douleurs articulaires, des douleurs musculaires, la fatigue, le manque d'attention, les problèmes de peau, la déficience auditive, la constipation et les vertiges notamment. Ils ont découvert que les personnes qui pensaient avoir contracté le virus, qu'elles aient été ou non testées positives, étaient plus susceptibles de signaler des symptômes à long terme. Un test d'anticorps positif, quant à lui, n'était systématiquement associé qu'à un seul symptôme à long terme : la perte de l'odorat.

Les chercheurs ont conclu que les symptômes physiques persistants "peuvent être davantage associés à la croyance d'avoir été infecté par le SARS-CoV-2 qu'à celle d'une contamination par le Covid-19 confirmée en laboratoire".

Cette étude suggère également que les résultats sont importants afin de permettre la recherche d'autres causes des symptômes. Selon Lemogne, "Une évaluation médicale de ces patients peut être nécessaire pour prévenir les symptômes dus à une autre maladie attribuée à tort au Covid long".

En revanche, pour les patients souffrant de ces symptômes, l'analyse des chercheurs ressemble à une tentative de les discréditer. Résultat, cette étude sur le Covid a suscité la polémique et certains chercheurs ont remis en question les méthodes de l'étude.

Plusieurs réactions d'experts publiées via le "Science Media Center" soulignent que les tests sérologiques pour les anticorps ne peuvent pas toujours mesurer de manière fiable une contamination antérieure par le Covid-19, un chercheur affirmant que cela pourrait être particulièrement peu fiable pour les personnes qui se sentent malades des mois après la contamination. Selon le virologue britannique Jeremy Rossman de l'Université du Kent et président de Research-Aid Networks, "Certaines études sur des patients hospitalisés suggèrent que les patients Covid longs peuvent avoir tendance à avoir des réponses anticorps plus faibles".

Ceci dit, fin 2021 le Covid long était encore très mal défini et cela rend les recherches sur le sujet difficiles à encadrer.

Le Dr Perry F. Wilson de l'Ecole de Médecine de l'Université de Yale critiqua la méthode utilisée sur le site de Medscape : "La définition de cas est mauvaise. Nous n'avons aucun test de diagnostic, et des articles comme celui-ci peuvent être utilisés pour affirmer que ce n'est même pas un vrai problème".

Wilson déclara qu'il savait par expérience personnelle que les personnes qui contractent le Covid, même léger, peuvent ressentir des symptômes graves pendant des mois par la suite. Il affirme : "Nous devons reconnaître que des symptômes vagues conduisent à des diagnostics vagues - et sans critères plus clairs, nous risquons d'étiqueter un groupe de personnes de "Covid long" alors que ce n'est pas du tout ce qu'elles ont".

Après qu'un résumé de l'étude fut publié dans le journal "Le Monde" sans analyse critique ni mise en garde les lecteurs, le groupe de soutien français aux patients Covid longs "ApresJ20" affirma que cela pourrait conduire à la stigmatisation des personnes atteintes de Covid long. Malgré la réaction négative des lecteurs, les auteurs de cet article, Stéphane Foucart et Pascale Santi n'ont pas estimé utile de mentionner ces critiques ni de corriger leurs propos. Ce journalisme en chambre qui se moque des lecteurs et ignore le sens critique doit être dénoncé !

En guise de conclusion

Avec le temps, les médecins et soignants au chevet des patients Covid et des convalescents ont appris beaucoup de choses sur la Covid-19 et sur les meilleures pratiques de traitement. Il y a d'ailleurs beaucoup moins de décès qu'au début de la pandémie. Mais tous les spécialistes de la santé confirment que beaucoup plus de recherches sont encore nécessaires pour mieux comprendre le Covid long et comment le traiter efficacement.

Ils sont optimistes quant à l'avenir car ces questions sont débattues localement puis à l'échelle nationale et finalement internationale. Il y a donc une collaboration massive entre les chercheurs et les professionnels de la santé pour trouver des réponses aux problèmes en suspens. Mais on sait que cela prendra du temps car tous les jours les articles universitaires nous prouvent qu'on apprend encore beaucoup de choses sur le SARS-CoV-2 et ses effets sur l'organisme.

Notons qu'aux États-Unis, les National Institutes of Health ont annoncé en 2021 qu'ils offriraient des subventions de recherche dans le cadre de leur initiative "Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection" (PASC). Si cette initiative n'existe pas en Europe, dans son fonds de relance post-Covid de 750 milliards d'euros, la Commission européenne a prévu plusieurs milliards d'euros de subventions réservés à chaque État membre pour la recherche.

Nous décrirons séparément les cas de recontamination et tenterons d'identifier leurs origines possibles.

Pour plus d'informations

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Les zoonoses

Les voies de transmission du Covid-19

Les facteurs de risque face au Covid-19

L'immunité face au Covid-19

Propagation de la pandémie de Covid-19

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