Microbiologie du Covid-19

Microbiologie du Covid-19

Le Comirnaty, la version commerciale du vaccin BNT162b2 contre la Covid-19 de Pfizer/BioNTech. Document Massimo Piacentino/Alamy Images.

Efficacité des vaccins contre les variants (IV)

Sachant que notre système immunitaire est parfois démuni face à certains variants du SARS-CoV-2, certaines mutations du virus pourraient-elles avoir un impact sur l'efficacité des vaccins ? Dressons un inventaire des résultats des différentes études abordant la question.

Précisons avant tout que des experts affirment par exemple que le vaccin de Pfizer/BioNTech contre le Covid-19 est plus efficace que le vaccin d'AstraZeneca/Oxford (cf. P.Hunter et al., 2021).

En réalité le résultat dépend de nombreux facteurs, en particulier du type de test réalisé, de la population cible et du moment où on effectue la mesure sérologique pour estimer la quantité d'anticorps et donc l'efficacité de la réponse immunitaire.

Ainsi, on ne peut pas non plus déduire les mêmes conclusions d'un test in vitro et d'un test in vivo. Si le vaccin est testé parmi des volontaires, il est normal que des jeunes adultes de 25 ans présentent une meilleure réponse immunitaire que des personnes de plus de 60 ans. Il est également normal qu'une personne saine présente plus d'anticorps un mois après la vaccination et que leur concentration diminue au fil du temps.

De plus, comme les sondages, il faut aussi vérifier si la cohorte de personnes testées est statistiquement représentative de la population car on ne peut pas déduire les mêmes conclusions d'un test réalisé sur 20 vaccinés et sur 200000 vaccinés. Il faut également tenir compte des biais éventuels comme l'état de santé de la personne avant la vaccination, un facteur qui est souvent ignoré.

Il faut donc interpréter correctement à la fois les analyses sérologiques et les résultats des études scientifiques. Toutes ces raisons expliquent pourquoi certains résultats d'études sont contradictoires. En réalité, s'ils respectent la méthode scientifique à toutes les étapes du processus, ils ne s'appliquent généralement qu'à une partie très réduite d'une certaine population et se complètent.

Efficacité des vaccins contre les premiers variants

Le 8 février 2021, Philip R. Dormitzer alors chez Pfizer (aujourd'hui Vice-président principal et responsable mondial de la recherche et du développement de vaccins chez GSK) et des collègues indépendants ont publié une dans la revue "Nature" décrivant les résultats des tests sur des virus fabriqués en laboratoire portant les mutations N501Y (GB et ZA), N501Y + D614G + délétion 69/70 (GB) et E484K + N501Y + D614G (ZA). Selon les chercheurs, "les tests ont montré que les anticorps étaient en moyenne 81% aussi efficaces pour neutraliser le virus fabriqué que pour bloquer les variants plus anciens". Les résultats suggèrent que la mutation clé du variant E484K ne compromet pas de façon sensible la protection du vaccin de Pfizer/BioNTech contre le Covid-19.

Liste des anticorps en contact avec les résidus RBD K417, E484 et N501 (A) et les résidus mutés (B et C) dans les variants. Document I.A. Wilson et al. (2021).

En revanche, dans une analyse publiée dans le journal "BMJ" le 5 février 2021, des chercheurs affirment que "la mutation E484K sur la protéine de S semble avoir un impact sur la réponse immunitaire du corps et, éventuellement, sur l’efficacité des vaccins". Selon "The Guardian", le vaccin d'AstraZeneca/Oxford ne présenterait qu'une efficacité de 10% contre la mutation E484K et il en serait de même des autres variants développés sur la même plate-forme. Les vaccins de Janssen et de Novavax présenteraient une efficacité de 60% contre ce variant (cf. The Guardian).

Concernant le variant D614G, dans l'étude précitée publiée dans la revue "Science Advances" le 16 avril 2021, les chercheurs confirment que bien que le variant soit plus infectieux, il est plus sensible à la neutralisation en raison d'une exposition accrue du domaine de liaison au récepteur, une région cible clé pour la neutralisation des anticorps. Ces résultats seront très utiles pour la conception des nouvelles versions de vaccins contre les variants du SARS-CoV-2.

Dans une étude publiée dans la revue "Science" le 20 mai 2021, Ian A. Wilson de l'Institut de Recherche Scripps et ses collègues ont étudié l'effet des mutations sur les vaccins contre le Covid-19. Ils rappellent que les anticorps neutralisants (nAbs) les plus puissants contre le SARS-CoV-2 ont généralement tendance à cibler le RBS car ils entrent directement en compétition avec le site de liaison au récepteur. Ces anticorps RBS interagissent souvent avec les mutations K417, E484 ou N501, qui sont précisément situées dans le RBS, et sont donc sensibles aux mutations RBS des variants préoccupants (VOC). En revanche, les anticorps ciblant les sites CR3022 et S309 sont souvent moins puissants, mais ils sont moins affectés par les VOC, car leurs épitopes ne contiennent pas de résidus mutés.

Selon les chercheurs "En fait, des études récentes ont montré que les sérums d'individus convalescents ou vaccinés peuvent conserver une activité de neutralisation, quoique réduite, contre les variants, ce qui est probablement dû à des anticorps ciblant d'autres épitopes dont les sites CR3022 et S309. Ainsi, les sites CR3022 et S309 sont des cibles prometteuses pour éviter les interférences avec les mutations du Covid-19 observées à ce jour".

Enfin, comme expliqué précédemment, selon un communiqué du CDC publié le 21 avril 2021, un variant tel R.1 peut contaminer des personnes vaccinées, d'où l'obligation de maintenir les mesures de protection sanitaire et de respecter les gestes barrières jusqu'à ce que la majorité de la population soit immunisée, tout en sachant qu'elle ne garantit pas à 100% une contamination ni une infection.

Efficacité des vaccins contre le variant Alpha

Le 14 décembre 2020, le Science Media Centre interviewa plusieurs spécialistes britanniques au sujet du variant Alpha (B.1.1.7) qui était alors dominant. Selon Lucy van Dorp, chercheuse principale en génomique microbienne à l'Institut de génétique de l'UCL (UGI) à Londres, "Des changements dans la protéine S dont une double délétion de pointe a un impact modéré sur la reconnaissance des anticorps. Dans le même temps, il est important de se rappeler que tous les [variants du] SARS-CoV-2 en circulation sont extrêmement similaires génétiquement les unes aux autres et a priori la plupart des mutations n'ont pas d'impact significatif sur la transmissibilité du SARS-CoV-2. Cependant, la surveillance génomique est essentielle pour nous permettre de garder une longueur d’avance."

Analyse électrophorétique SDS-PAGE réduite et non réduite des anticorps protéiques pour la nucléocapside du variant Alpha du SARS-CoV-2 avec coloration au bleu de Coomassie. Document Abbexa.

Le 8 janvier 2021, Pfizer et BioNTech annoncèrent dans un communiqué de presse que "les résultats d'essais in vitro [...] confirment que les anticorps des personnes ayant reçu le vaccin de Pfizer/BioNTech contre la Covid-19 neutralisent le virus ainsi que la mutation clé présente dans les deux nouvelles souches" identifiés en Grande-Bretagne et en Afrique du Sud. Ils précisent que "cela indique que la mutation clé N501Y, qui se trouve dans les variants émergents du Royaume-Uni et de l'Afrique du Sud, ne crée pas de résistance aux réponses immunitaires induites par le vaccin Pfizer-BioNTech". (cf. P.R. Dormitzer et al., 2021).

Plusieurs autres études vont dans le même sens, suggérant que le variant Alpha n'a pas d'impact sur la sévérité de la maladie ou l'efficacité des vaccins (cf. A.Muik et al., 2021; K.Wu et al., 2021; Y.Weisblum et al., 2021).

Si ce sont de bonnes nouvelles, des experts indépendants ont averti que chacun des variants présentait plusieurs autres mutations potentiellement dangereuses qui n'avaient pas encore été étudiées. Elles furent analysées dans les mois qui suivirent. On reviendra sur l'effet de ces mutations sur la réponse immunitaire.

La Dr Zania Stamataki, immunologiste des infections virales à l'Université de Birmingham veut toutefois rassurer la population : "L'émergence de différentes souches du SARS-CoV-2 chez les humains n'est ni une cause de panique ni d'inattendu. Les mutations vont s'accumuler et conduire à de nouveaux variants du virus, poussés par notre propre système immunitaire à changer ou à périr. Ce virus ne mute pas aussi vite que la grippe et, bien que nous devons le garder sous surveillance, ce ne sera pas une entreprise majeure de mettre à jour les nouveaux vaccins lorsque cela sera nécessaire à l’avenir. Cette année, des progrès significatifs ont été réalisés pour construire l'infrastructure qui nous permettra de suivre ce coronavirus."

Dans un rapport publiée le 28 décembre 2020 par la Santé Publique Britannique (PHE), les chercheurs estiment que le variant Alpha (B.1.1.7) est 30 à 50% plus transmissible que les autres formes du virus. Dans une étude publiée le 31 décembre 2020 par des experts britanniques du groupe NERVTAG, le biologiste Nick Davies de la London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM) calcula que le variant Alpha serait "50 à 74% plus transmissible" que la souche ancestrale.

Dans un tweet publié le 28 décembre 2020, le mathématicien et épidémiologiste britannique Adam Kucharski, rappela qu'un virus "50% plus transmissible poserait un bien plus grand problème qu'un variant 50% plus mortel". En résumé, "pour un taux de reproduction de base Ro=1.1, un risque de mortalité (IFR) de 0.8%, un temps de génération de 6 jours et 10000 personnes contaminées, on aboutirait à 129 morts au bout d'un mois. Si le taux de mortalité augmente de 50%, cela donnerait 193 morts. Mais si le taux de transmissibilité augmentait de 50%, il y aurait 978 décès. On reviendra sur les prédictions et ces calculs à propos de la modélisation des épidémies.


Proportion des différents variants en Belgique et en France en décembre 2020. Ainsi qu'on le constate, leur proportion être très variable d'une semaine à l'autre. Documents adaptés de Emma Hodcroft.

Le 20 décembre 2020, l'ECDC confirma dans un communiqué de presse que "le nouveau variant [Alpha] pourrait potentiellement augmenter le nombre de reproduction de base (Ro) de 0.4 ou plus avec une augmentation possible de la transmissibilité estimée jusqu'à 70%. Ce nouveau variant est apparu à un moment de l'année où il y a eu traditionnellement un mélange familial et social accru. Il n'y a aucune indication à ce stade d'augmentation de la gravité de l'infection associée au nouveau variant. A ce jour, quelques cas du nouveau variant ont été rapportés au Danemark, aux Pays-Bas et une poignée en Belgique."

On a également constaté que le variant Alpha prolonge la période asymptomatique d'environ 3 jours, d'où la nécessité d'étendre la durée de quarantaine suivant le retour de zones rouges de 7 à 10 jours.

Efficacité des vaccins contre le variant Beta

Concernant le variant Beta (B.1.351), selon les experts du Global Virus Network américain (GVN), des études in vitro ont montré que les anticorps induits par tous les vaccins disponibles (Pfizer/BioNTech, AstraZeneca-Oxford, Moderna/NIH, Johnson et Johnson, Novavax) produisent une activité de neutralisation réduite. Plus précisément, les essais cliniques de Novavax ont montré une efficacité de 89% au Royaume-Uni et de 60% en Afrique du Sud.

Selon un article publié dans la revue "NEJM" le 15 septembre 2021, les chercheurs de Pfizer affirment que la deuxième dose du vaccin BNT162b2 offre une protection accrue contre les infections symptomatiques par le Covid-19 (variants Alpha et Beta) quelques jours seulement après son administration. Son efficacité atteint 91.3% pendant 6 mois pour les personnes saines. Il évite une forme sévère de la Covid-19 dans 96.7% des cas.

Les essais cliniques d'AstraZeneca/Oxford montrent que leur vaccin ne présente qu'une efficacité de 22% contre cette mutation pour les cas modérés. De plus l'immunité acquise par la population sudafricaine est insuffisante pour la protéger contre les cas légers ou modérés lors d'une recontamination par ce variant (cf. Times Live.za et ce communiqué de l'U.Witts). Selon le GVN, l'efficacité globale du vaccin pour tout degré de gravité plus de 14 jours après la première dose était de 33.5%.


A gauche, version précommerciale du vaccin BNT162b2 (Comirnaty) contre la Covid-19 de Pfizer/BioNTech. A droite, l'efficacité du vaccin BNT162b2 tire déjà ses effets quelques jours seulement après son administration. Documents adapté de Vincent Kalut/Photonews et J.Absalon/Pfizer et al. (2021) qui fut repris par le CDC.

Les essais cliniques de Johnson & Johnson ont montré que 28 jours après la vaccination, le niveau de protection contre une infection modérée à sévère au Covid-19 était de 72% aux États-Unis et de 66% en Amérique latine. Le niveau de protection était de 57% en Afrique du Sud mais le vaccin offre une efficacité de 85% contre une forme sévère de la maladie.

L'Afrique du Sud envisage d'utiliser le vaccin de Johnson & Johnson pour des raisons à la fois sanitaires, économiques et pratiques : le vaccin est peu coûteux, c'est une vaccination à dose unique et les flacons de vaccins ne doivent pas être maintenus au congélateur.

Efficacité des vaccins contre le variant Delta

Le variant Delta (B.1.617.2) est plus résistant aux vaccins étant donné qu'il possède une mutation d'échappement, bien que le schéma à deux doses soit toujours efficace.

Selon une étude publiée dans la revue "Nature" le 6 septembre 2021, une équipe internationale de chercheurs analysa la sensibilité du variant Delta aux anticorps naturels de convalescents Covid ou aux anticorps induits par la vaccination contre le Covid-19.

Flacon multidose de vaccin. D.R.

Les chercheurs concluent que lors de tests "in vitro, B.1.617.2 est 6 fois moins sensible aux anticorps neutralisants sériques d'individus guéris, et 8 fois moins sensible aux anticorps induits par le vaccin par rapport à Wuhan-1 portant D614G".

Concernant l'efficacité des vaccins, ils affirment que "les titres de neutralisation sérique contre B.1.617.2 étaient plus faibles chez les vaccinés ChAdOx1 par rapport aux vaccinés BNT162b2. [...] Nous avons observé une réduction de l'efficacité du vaccin ChAdOx1 contre B.1.617.2 par rapport aux non-B.1.617.2". Le vaccin de Pfizer/BioNTech est donc plus performant que celui d'AstraZeneca/Oxford pour lutter contre le variant Delta.

Les chercheurs confirment également l'efficacité du virus à se répliquer : le variant "B.1.617.2 a démontré une efficacité de réplication plus élevée dans les systèmes organoïdes des voies respiratoires et épithéliaux humains par rapport à B.1.1.7 [...]. De plus, nous avons observé que B.1.617.2 avait une réplication plus élevée et une entrée médiée par des pics par rapport à B.1.617.1, expliquant potentiellement la dominance de B.1.617.2".

Enfin, "La compromission de l'efficacité du vaccin contre le variant Delta hautement apte à l'évasion immunitaire justifie des mesures continues de contrôle des infections dans l'ère post-vaccination".

En chiffres, selon une étude publiée le 5 mai 2021 par des chercheurs israéliens (cf. S.Alroy-Preis et al., 2021), le vaccin de Pfizer/BioNTech est efficace en moyenne à 95.3% contre le variant Delta (cas asymptomatiques et symptomatiques) et une étude britannique publiée le 20 mai 2021 par le PHE montre que cette efficacité diminue mais reste élevée avec 88% contre les cas symptomatiques (contre 93% pour le variant Alpha). L'efficacité du vaccin d'AstraZeneca/Oxford tombe à 60% d'efficacité contre le variant Delta.

Mais selon les dernières études, les vaccins de Moderna/NIH, Pfizer/BioNTech et d'AstraZeneca/Oxford à deux doses sont presques aussi efficaces sur le variant Delta que sur la souche originale, à quelques pourcents près (cf. P-Y. Shi et al., 2021; J.L. Bernal et al., 2021; Clinical Trials Arena, 2021; Nature, 2021). Le vaccin de Pfizer/BioNTech neutralise également le variant Eta (B.1.525) détecté au Nigéria (cf. P-Y. Shi et al., 2021).

Dans un communiqué publié le 22 juillet 2021, le ministère de la Santé israélien publia de nouvelles données (cf. Gov.il) suggérant que le vaccin de Pfizer/BioNtech ne protégerait plus qu'à 39% contre le variant Delta, tout en restant très efficace pour prévenir les hospitalisations et donc les formes graves de la maladie (cf. Forbes). C'est pour cette raison que le 30 juillet 2021 le ministère israélien de la Santé proposa aux personnes à risques de plus de 50 ans, de recevoir une troisième piqûre de rappel, ce que la population concernée accepta volontiers.

Le 29 juillet 2021, le CDC américain citait des données récentes mais non encore publiées (cf. TWP) provenant d'enquêtes sur les épidémies et d'études externes montrant que les personnes vaccinées contaminées par le variant Delta peuvent transmettre le virus aussi facilement que celles qui ne le sont pas. Elles présentent également des charges virales mesurables similaires à celles qui ne sont pas vaccinées et contaminées par ce variant. Il confirmait que le variant Delta est aussi contagieux que la varicelle (cf. Reuters).

Le QG du CDC à Atlanta, en Géorgie. Document Katherine Welles/Shutterstock.

Les scientifiques du CDC étaient tellement alarmés par la nouvelle étude que quelques jours plus tôt l'agence fédérale envisagea de modifier les directives sanitaires pour les personnes vaccinées avant même de publier de nouvelles données. Cette annonce sema quelque peu la panique aux Etats-Unis mais également des critiques de la part d'experts.

Selon "The Washington Post", Matthew Seeger, expert en communication des risques à la Wayne State University de Detroit, déclara qu'un manque de communication sur les nouvelles contaminations s'était avéré problématique du fait que les responsables de la santé publique avaient précédemment souligné la grande efficacité des vaccins. Pour certains lecteurs, la prise de conscience que les vaccins ne protègent pas à 100% peut ressembler à une trahison. On reviendra sur les conséquences des déclarations contradictoires des autorités sur la population (cf. Les réfractaires aux mesures anti-Covid-19).

L'un des documents publiés par le CDC indique qu'il existe un risque plus élevé d'hospitalisation et de décès parmi les groupes plus âgés que parmi les personnes plus jeunes, quel que soit leur statut vaccinal. Un autre document estime qu'il y a 35000 contaminés symptomatiques par semaine parmi 162 millions d'Américains vaccinés. En fait depuis début juillet 2021, les Etats-Unis subissent une nouvelle vague épidémique comme en connurent le Royaume-Uni et d'autres pays européens un mois plus tôt.

Mais ces deux études sont en contradiction avec d'autres évaluations du vaccin (cf. NEJM) dont une étude publiée dans le journal "NEJM" le 21 juillet 2021 qui indique que le niveau de protection contre le variant Delta diminue seulement légèrement (efficacité entre 80 et 90%), se rapprochant donc des résultats publiés par le PHE.

Dans une étude britannique publiée sur "medRxiv" le 24 août 2021 mais non validée, des chercheurs de l'Université d'Oxford ont examiné entre décembre 2020 et août 2021 des prélèvements de sérum effectués sur plus de 700000 participants âgé de 18 ans et plus ayant reçu soit le vaccin de Pfizer/BioNTech (BNT162b2) soit celui d'AstraZeneca/Oxford (ChAdOx1).

Dans un communiqué de Reuters publié le 19 août 2021, les chercheurs britanniques affirment qu'un individu ayant reçu sa deuxième dose du vaccin Pfizer/BioNTech un mois auparavant est protégé à 90% contre le variant Delta par rapport à une personne non-vaccinée. Ce chiffre tombe à 85% après deux mois, et à 78% après trois mois. Les personnes ayant reçu les deux injections du vaccin d'AstraZeneca/Oxford sont protégées à 67% après un mois, 65% après deux mois et 61% après trois mois. Après quatre à cinq mois, le niveau de protection offert par les deux vaccins devient similaire.

Dans le résumé de leur étude, les chercheurs britanniques affirment à propos des vaccins à ARNm que "L'efficacité de deux doses reste au moins aussi élevée que la protection offerte par infection naturelle. La dynamique de l'immunité après les deuxièmes doses différait significativement entre les BNT162b2 et ChAdOx1, avec une plus grande efficacité initiale contre les nouveaux positifs à la PCR mais des baisses plus rapides de protection contre une charge virale élevée et une infection symptomatique par BNT162b2 [...] La vaccination contre le SARS-CoV-2 réduit encore les nouvelles infections, mais l'efficacité et l'atténuation du pic de charge virale sont réduites avec [le variant] Delta".

Selon le Dr Koen Pouwels, auteur principal de cette étude, ces chiffres "représentent vraiment un déclin" d'efficacité pour le vaccin de Pfizer, tandis que pour AstraZeneca, "les différences [d'un mois à l'autre] sont liées au hasard, c'est-à-dire qu'il pourrait n'y avoir aucun changement dans la protection". Pouwels confirme néanmoins que malgré ces légères baisses de protection, "l'efficacité globale [des deux vaccins] reste très élevée". Pouwels oublie néanmoins de souligner qu'après 3 mois, le vaccin de Pfizer/BioNTech reste 22% plus efficace que celui d'AstraZeneca/Oxford.

Pouwels souligne aussi que les chercheurs ont uniquement étudié la protection globale et non le niveau de protection contre les formes graves de la maladie (qui exigent une hospitalisation), "deux données très importantes pour évaluer l'efficacité des vaccins".

Efficacité des vaccins à ARNm après 1 et 2 doses contre les variants Alpha et Delta. Document RT research (2021).

Pfizer avait annoncé en avril 2021 (cf. CNBC) qu'il envisageait une troisième dose de vaccin si l'immunité chutait trop rapidement dans la population et surtout si le virus devenait endémique. Fin 2021, cette dose supplémentaire était sérieusement envisagée et d'autant plus face aux nouveaux variants plus transmissibles.

Une efficacité réduite entre 58 et 13% après 6 mois

Selon une étude publiée dans la revue "Science" le 4 novembre 2021, les trois principaux vaccins contre le Covid-19 - les deux vaccins à ARNm, le BNT162b2 de Pfizer/BioNTech et le mRNA-1273 de Moderna/NIH ainsi que le vaccin vectorisé As26.COV2.S de Johnson & Johnson (Janssen) - ont perdu une partie de leur pouvoir protecteur contre le variant Delta, leur efficacité chez un grand groupe de vétérans américains chutant entre 35 et 85%.

Les chercheurs ont analysé les dossiers médicaux de 780225 anciens combattants américains et constaté qu'au début du mois de mars 2021 alors que le variant Delta gagnait du terrain dans les communautés américaines, les trois vaccins étaient à peu près égaux dans leur capacité à prévenir les infections. Mais au cours des six mois suivants, cela changea radicalement.

Fin septembre 2021, le vaccin à deux doses de Moderna/NIH, dont l'efficacité était de 89% en mars, chuta à 58%. L'efficacité du vaccin de Pfizer/BioNTech est passée de 87 à 45% au cours de la même période. Mais l'efficacité du vaccin à dose unique de Johnson & Johnson est passée de 86% à seulement 13.1% au sixième mois.

Fin novembre 2021, plus d'une dizaine d'études ont confirmé cette chute de l'efficacité des vaccins contre le Covid-19 (cf. le tweet du Dr Eric Topol de l'Institut Scripps).

Cela confirme qu'une piqûre de rappel est donc nécessaire pour rétablir les défenses immunitaires (voir plus bas).

Efficacité des vaccins contre le variant Omicron

Le variant Omicron (B.1.1.529) étant plus transmissible que le variant Delta, on a constaté que les vaccins perdent un peu de leur efficacité.

Selon une étude publiée sur "medRxiv" (non validée) le 11 décembre 2021 par le groupe d'étude Com-COV2 de l'Université d'Oxford, les deux doses du vaccin contre le Covid-19 de Pfizer/BioNTech ou d'AstraZeneca/Oxford ne sont pas suffisamment efficaces pour protéger la plupart d'entre nous contre une infection par le variant Omicron. En revanche, la dose "booster" augmente la quantité d'anticorps neutralisants (d'autres études se sont penchées sur l'immunité cellulaire toute aussi importante).

Eprouvettes contenant des échantillons de sang. Document Depositphotos.

Des échantillons de sang ont été prélevés sur 21 ou 22 volontaires selon le vaccin environ 4 semaines après qu'ils aient reçu la deuxième dose du vaccin à ARNm de Pfizer/BioNTech ou d'AstraZeneca/Oxford. Les chercheurs ont analysé les seuls titres neutralisants qui mesurent la réponse en anticorps générée suite à un contact avec le virus.

Les données ne donnent aucune indication de protection contre une forme grave de la maladie (exigeant une hospitalisation) mais montrent que deux doses induisent des niveaux inférieurs d'anticorps neutralisants NAb contre le variant Omicron.

Bien que l'étude comprennent peu de cas, elle montre clairement que les deux doses du vaccin d'AstraZeneca/Oxford ont donné les moins bons résultats : les titres Nab sont tombés en dessous des seuils détectables dans tous les échantillons sauf un. Le vaccin de Pfizer/BioNTech s'est légèrement mieux comporté, avec un seul échantillon tombant en dessous du seuil détectable pour les titres neutralisants. Cependant, les chercheurs ont tout de même constaté que les titres neutralisants pour les deux doses du vaccin de Pfizer/BioNTech avaient diminué de 30 fois par rapport aux réponses en anticorps observées avec une souche antérieure du virus (et même de 40 fois selon une autre étude réalisée en Afrique du Sud publiée le 9 décembre 2021).

Selon une étude autrichienne publiée sur "medRxiv" (non validée) le 11 décembre 2021 portant sur 85 personnes vaccinées ou ayant été contaminées (25 personnes par le variant Alpha) puis vaccinées, cette immunité hybride permettrait de neutraliser tous les variants, bien qu'avec moins d'efficacité pour Omicron.

Dans une autre étude publiée dans la revue "NEJM" le 29 décembre 2021 par des chercheurs d'Afrique du Sud portant sur deux groupes de 133437 et 78173 vaccinés, par rapport au variant Delta, les deux doses des vaccins sont moins efficaces contre les formes symptomatiques de la Covid-19 liées au variant Omicron.

Une patiente Covid en unité de soins intensifs en Belgique. Document Vincent Kalut/Photo News.

En décembre 2021 les chercheurs de l'Université d'Oxford précités déclaraient que ces données suggéraient que le variant Omicron peut conduire à des taux plus élevés d'infections aiguës chez les personnes qui n'ont reçu que deux doses de vaccin. Mais ils soulignaient qu'il n'y avait à l'époque aucune preuve que ce variant présente un potentiel accru d'induire des formes graves de la maladie ou des décès dans les populations vaccinées. Les chercheurs soulignaient aussi que davantage de cas entraîneront inévitablement une pression plus lourde sur les systèmes de santé, même s'il s'avère que le variant Omicon entraîne généralement des symptômes bénins.

Fin janvier 2022, en Belgique le taux d'incidence moyenné sur 7 jours atteignit 3155 nouveaux cas de contamination pour 100000 habitants soit 4 fois plus élevé qu'un mois auparavant. 60% des hospitalisés pour la Covid-19 étaient vaccinés. 10 à 15% des hospitalisés pour la Covid-19 exigeaient une prise en charge en soins intensifs alors que les hôpitaux étaient parfois au seuil de la saturation plus d'un an auparavant (cf. Sciensano). Le nombre de décès liés à la Covid-19 était également 5 fois plus faible que début 2021 (cf. Google/JHU).

Bien que les hospitalisations accusent quelques semaines de retard sur la vague épidémique, les chercheurs restent donc prudents et ne disent pas que les vaccins à ARNm sont inefficaces pour prévenir une forme grave de la Covid-19 ou un décès lié au variant Omicron.

Etant donné que les formes graves de la Covid-19 semblent relativement rares chez les personnes vaccinées par les vaccins à ARNm ou contaminées par le variant Omicron, la quantité d'anticorps n'est qu'une partie de la réponse du système immunitaire face au virus. Bien que les réponses en anticorps jouent généralement un rôle majeur dans la prévention de l'infection initiale, on sait aujourd'hui que d'autres composants du système immunitaire sont encore capables de reconnaître ce variant, en particulier les lymphocytes T mémoires formés suite à une contamination passée ou une vaccination (cf. A.Bertoletti et al., 2020; L.Swadling et al., 2021; M.Buggert et al., 2022). On reviendra en détails sur ce sujet important à propos de l'immunité face au Covid-19, en particulier sur la réponse des lymphocytes B et T.

Puisque les vaccins perdent leur efficacité face à Omicron, Pfizer et BioNTech décidèrent en décembre 2021 de développer un nouveau vaccin pour Omicron. En attendant qu'il soit disponible, pour éviter de nouvelles contaminations et de possibles hospitalisations, il faut compter sur le vaccin "booster" et renforcer les mesures de protection sanitaires.

Efficacité de la dose "booster"

La dose de vaccin "booster" de Pfizer/BioNTech contient 30 microgrammes de produit actif tandis qu'une dose de Moderna/NIH en contient 100 microgrammes. Ceci explique que le booster de Moderna/NIH est plus performant et plus résistant dans le temps. Notons que fin 2021 il existait 7 formules différentes de la 3^e dose de vaccin.

Cette troisième dose booste littéralement la quantité d'anticorps neutralisants d'un facteur 10 ainsi que la quantité de lymphocytes T. On reviendra en détails sur la réponse immunitaire face aux variants dont Omicron qui est plus transmissible.

Reste à déterminer si cette dose "booster" non seulement nous protège contre le variant Omicron mais également si, lors d'une contamination, la 3^e dose réduit les symptômes de la maladie et évite les hospitalisations et dans quelles proportions.

Document HAS adapté par l'auteur.

Israël et les Etats-Unis et Israël furent les premier pays à proposer une 3^e dose à leur population dès août 2021, en commençant par les immunodéprimés (cf. APNews; Time of Israel; FDA).

Dans une étude publiée dans la revue "The Lancet" le 29 octobre 2021, l'équipe de Ran D. Balicer de l'organisation israélienne Clalit Health Services, a testé l'immunogénicité, c'est-à-dire la capacité à induire une réponse immunitaire, de la troisième dose de vaccin contre le Covid-19 de Pfizer/BioNTech sur une cohorte de plus de 1.1 million de participants de 12 à plus de 60 ans vaccinés avec deux doses depuis au moins 5 mois dont la moitié reçut la troisième dose.

Selon les chercheurs, "la troisième dose est efficace pour protéger les individus contre les conséquences graves liées au Covid-19, par rapport aux personnes n'ayant reçu que deux doses il y a au moins 5 mois", y compris contre le variant Delta. La troisième dose "booster" réduit le risque d'hospitalisation de 93% par rapport à une personne que ne reçoit pas cette troisième dose. L'étude montre également une réduction du risque de contamination de 88% et de 91% d'infection symptomatique. Enfin le risque de décès diminue de 80%.

Dans une autre étude publiée dans la revue "The Lancet" le 2 décembre 2021, dans le cadre de l'essai britannique COV-BOOST l'équipe du Pr Saul N. Faust de l'Université de Southampton testa l'immunogénicité de la troisième dose de 7 vaccins contre le Covid-19 de technologies différentes : le vaccin vectorisé d'Atrazenca/Oxford, ceux à ARNm de Pfizer/BioNTech, Moderna/NIH, Curevac, Janssen, celui de Novavax qui utilise une protéine recombinante, et celui de Valneva à virus inactivé. Les chercheurs ont recruté 2878 personnes âgées de 30 à plus de 70 ans ayant reçu la deuxième dose depuis 70 ou 84 jours selon le vaccin, puis qui furent randomisées (tirées au sort) pour recevoir soit un vaccin témoin soit l'un des 7 vaccins indiqués.

Selon les chercheurs la troisième dose "booster" est sûre et efficace contre le Covid-19 et il n'y a pas plus d'effets secondaires qu'avec le vaccin original. Il y a une réponse immunitaire, non seulement en anticorps mais également des cellules immunitaires, ce qui est très important et confirme l'intérêt d'un schéma vaccinal en 3 doses. Seul reproche de cette étude, elle comprend peu de participants et ils furent testés très tôt, seulement 3 mois après la primo-vaccination alors que l'on sait que les vaccins restent efficaces pendant au moins 6 mois.

Le 8 décembre 2021 Pfizer et BioNTech ont publié un communiqué dans lequel ils déclarent que "Des études préliminaires en laboratoire démontrent que trois doses du vaccin Pfizer-BioNTech contre le Covid-19 neutralisent le variant Omicron (B.1.1.529) tandis que deux doses montrent des titres de neutralisation considérablement réduits. Les données indiquent qu'une troisième dose de BNT162b2 augmente les titres d'anticorps neutralisants de 25 fois par rapport à deux doses contre le variant Omicron; les titres après la dose de rappel sont comparables aux titres observés après deux doses contre le virus de type sauvage qui sont associés à des niveaux de protection élevés. Comme 80% des épitopes de la protéine de pointe reconnus par les lymphocytes T CD8+ ne sont pas affectés par les mutations du variant Omicron, deux doses peuvent encore induire une protection contre une maladie grave. Les sociétés continuent le développement d'un vaccin spécifique au variant Omicron".

L'efficacité du vaccin contre le Covid-19 est plus faible contre le variant Omicron que contre Delta. La 3e dose y remédie. Document B.J. Gardner et A.M. Kilpatrick (2021).

Dans une étude américaine publiée dans la revue "Cell" le 23 décembre 2021, des chercheurs du Ragon Institute du MGH, du MIT et d'Harvard confirment que la 3^e dose "booster" des vaccins à ARNm protège également contre le variant Omicron.

Cet avis est partagé par l'Agence de Sécurité Sanitaire britannique (UKHSA) qui, dans son rapport publié le 29 décembre 2021, constate qu'avec 3 doses de vaccin, on observe une réduction de 81% du risque d'hospitalisation par rapport aux personnes non vaccinées.

Trois études cliniques plus récentes du CDC confirment l'efficacité de la troisième dose de vaccin contre Omicron.

La première étude du CDC examina les hospitalisations, les visites aux urgences et aux centres de soins d'urgence dans 10 États américains entre août 2021 et janvier 2022. Elle montre que l'efficacité du vaccin est meilleure après trois doses des vaccins de Pfizer/BioNTech ou de Moderna/NIH pour prévenir les conditions d'urgences associées au Covid-19. La protection est passée de 94% pendant la vague épidémique Delta à 82% pendant celle d'Omicron. La protection offerte par seulement deux doses devient nettement plus faible 6 mois après la deuxième dose. L'étude confirme que la troisième dose est efficace à au moins 90% pour prévenir les hospitalisations pour la Covid-19, à la fois pendant les pics Delta et Omicron.

La deuxième étude du CDC s'est concentrée sur les cas de Covid-19 et les taux de létalité dans 25 États américains entre avril et décembre 2021. Les personnes ayant reçu la dose "booster" présentaient une protection la plus élevée contre l'infection, à la fois pendant le pic Delta et lorsque Omicron prit le relais.

Enfin, la troisième étude fut publiée dans le journal "JAMA" par des chercheurs du CDC. Ils ont examiné les personnes testées positives pour le Covid-19 entre le 10 décembre 2021 et le 1^er janvier 2022 dans plus de 4600 centres de test à travers les États-Unis. Les trois injections des vaccins de Pfizer/BioNTech et de Moderna/NIH étaient efficaces à environ 67% contre la forme symptomatique de la Covid-19 liée à Omicron par rapport aux personnes non vaccinées. Deux doses, cependant, n'offraient aucune protection significative contre Omicron lorsqu'elles étaient mesurées plusieurs mois après la disparition de la souche originale de Wuhan.

On reviendra en détailssur les effets de la vaccination de la dose "booster" à propos de l'immunité face au Covid-19, On reviendra également en détails sur le mécanisme d'échappement des variants car sa compréhension peut aider les pharmacologues à développer de nouvelles solutions thérapeutiques plus efficaces comme par exemple la combinaison de plusieurs vaccins contre le Covid-19 ou un coktail de plusieurs anticorps monoclonaux. Des essais sont en cours.

Neutralisation des sous-variants BA.1 et BA.2

Selon plusieurs études, les vaccins semblent offrir des niveaux de protection similaires contre les sous-variants d'Omicron (BA.1 et BA.2), bien qu'en théorie tous les variants d'Omicron peuvent provoquer des infections graves.

Selon les données du gouvernement britannique de mars 2022, les vaccins offrent toujours une protection efficace contre les formes graves de la maladie (exigeant une hospitalisation).

Selon une étude publiée dans le journal "NEJM" le 16 mars 2022 par Dan H. Barouch du Centre Médical Beth Israel Deaconess (BIDMC) et ses collègues, "dans l'ensemble, les titres d'anticorps neutralisants contre le sous-variant BA.2 sont similaires à ceux contre BA.1, avec des titres médians inférieurs contre BA.2 d'un facteur de 1.3-1.4 par rapport à BA.1".

Réponse de la vaccination et des anticorps face aux sous-variants BA.1 et BA.2 d'Omicron. "WA" est la souche originale de Wuhan (clade A) mais version américaine USA WA1/2020 du SARS-CoV-2. Documents D.H. Barouch et al. (2022).

Comme l'avait déclaré le gouvernement britannique, l'injection de la dose "booster" renforce cette protection. Selon Barouch et ses collègues, "la troisième dose du vaccin de Pfizer/BioNTech contre le Covid-19 est nécessaire pour induire des titres d'anticorps neutralisants constants contre BA.1 ou BA.2".

De plus, "les personnes vaccinées ayant été contaminées par BA.1 développent des titres d'anticorps neutralisants robustes contre BA.2, ce qui suggère un degré substantiel d'immunité naturelle croisée".

Selon les chercheurs, "ces résultats suggèrent que la fréquence croissante de BA.2 dans le contexte de la vague épidémique de BA.1 est probablement liée à une transmissibilité accrue plutôt qu'à une évasion immunologique accrue".

En revanche, les deux sous-variants présentent des différences notables dans leur sensibilité aux anticorps monoclonaux thérapeutiques (mAbs). Dans un article publié dans la revue "Nature Medicine" le 23 mars 2022, Timothée Bruel de l'institut Pasteur et ses collègues ont comparé la sensibilité des deux sous-variants à la neutralisation par 9 mAbs.

Selon les chercheurs, "Contrairement à BA.1, BA.2 était sensible au Cilgavimab, partiellement inhibé par l'Imdevimab et résistant à l'Adintrevimab et au Sotrovimab".

Les chercheurs ont également analysé les séra de 29 personnes immunodéprimées jusqu'à un mois après l'administration des cocktails d'anticorps Ronapreve (Casirivimab et Imdevimab) et/ou Evusheld (Cilgavimab et Tixagevimab). Selon les chercheurs, "Tous les individus traités présentaient des taux d'anticorps élevés dans leur sérum, ce qui neutralisait efficacement la variante Delta. Les séra des receveurs de Ronapreve n'ont pas neutralisé le BA.1 et faiblement inhibé le BA.2. La neutralisation de BA.1 et BA.2 a été détectée chez respectivement 19 et 29 des 29 receveurs d'Evusheld. Par rapport au variant Delta, les titres neutralisants étaient plus nettement diminués contre BA.1 (344 fois) que BA.2 (9 fois)".

Les chercheur ont également rapporté 4 infections aiguës par Omicron parmi les 29 personnes, ce qui indique que "le traitement par anticorps n'a pas complètement empêché l'infection".

Les chercheurs concluent que "Collectivement, BA.1 et BA.2 présentent des différences notables dans leur sensibilité aux mAbs thérapeutiques. L'activité neutralisante anti-Omicron de Ronapreve, et dans une moindre mesure celle d'Evusheld, est réduite dans le sérum des patients".

En complément, selon une étude publiée dans la revue "Cell" en mars 2022, les personnes qui ont été contaminées par le SARS-CoV-2 avant d'être vaccinées ont présenté une réponse immunitaire plus spécifique pour lutter contre les infections virales, et produisent une réponse en anticorps plus large que les personnes dont la seule protection est le vaccin.

Impacts sur la situation sanitaire

À ce jour il existe une dizaine de variants actifs du SARS-CoV-2 en Europe dont plusieurs sont plus contagieux que la souche originale de Wuhan. Concrètement, tout porteur du variant Delta ou Omicron porte une charge virale importante qui échappoe en grande partie aux défenses immunitaires. Lorsqu'il tousse ou exhale et ne se protège pas, il va donc expulser plus de particules virales, ce qui explique la propagation plus rapide de ces variants et les pics des cas de contamination ou les plateaux durant les vagues épidémiques.

Le variant Alpha (B.1.1.7) créa une situation sanitaire dramatique dans les hôpitaux britanniques qui étaient saturés fin janvier 2021. Mi-janvier, le microbiologiste Herman Goossens de l'Université d'Anvers déclara que "si l'Europe ne réagit pas très rapidement, on se retrouva bientôt avec une situation aussi dramatique qu'en Italie en mars 2020" (cf. Le Soir).

Un chercheur d'un laboratoire danois vérifiant des échantillons du variant Alpha (B.1.1.7) du Covid-19. Document Ritzau Scanpix/AFP via Getty Images.

Face à ce risque, fin janvier 2021 tous les pays européens ont renforcé leurs mesures de protection sanitaire et limité la circulation de la population aux activités strictement essentielles. Mais cela n'a pas toujours suffi à endiguer la propagation des variants puisque la majorité de la population (75 à 95%) n'était pas auto-immunisée et n'était pas encore vaccinée à cette date.

Comme au Royaume-Uni, la même situation critique survint au Portugal où les hôpitaux étaient au seuil de la saturation en février 2021 (cf. Wort) ainsi qu'en Belgique en avril 2021.

Toujours en raison de la présence dominante du variant Alpha, on assista à une troisième vague épidémique en France, en Belgique, au Luxembourg et en Allemagne mi-mars 2021 puis en juillet 2021 au Royaume-Uni.

Ensuite, depuis l'été 2021 le variant Delta (B.1.617.2) est venu se greffer sur la pandémie et est devenu dominant en septembre 2021 avec une quatrième vague épidémique survenue à l'automne 2021 (et même une cinquième vague en France).?

Cette vague épidémique fut renforcée par le variant Omicron (B.1.1.529) qui représentait dans certaines villes comme Londres, 40% des contaminations (cf. BBC). Cette vague est entretenue à la fois par les jeunes et les adultes asymptomatiques non vaccinés et par les personnes revenant de vacances en zones rouges (alors que le ministère des Affaires étrangères déconseille tout voyage vers les zones non-vertes).

En Occident, en janvier 2022 le nombre de vaccinés complets variait entre 65 et 75% selon les pays et ~50% avaient reçu la dose "booster" (cf. Our World in Data).

En attendant que la population soit immunisée (naturellement aux contact de contaminés, par la maladie ou induite par la vaccination) et sachant qu'on ne doit pas l'espérer en Europe avant l'été 2022, toutes les études et le suivi de l'évolution des hospitalisations (cf. la propagation de la pandémie de Covid-19 dont l'incidence) confirment que le variant Omicron pose un problème de santé publique plus grave que lors des première et deuxième vagues épidémiques.

Quant aux sous-variants d'Omicron, les données britanniques de mars 2022 suggèrent que BA.2 ne risque pas de provoquer une forme plus grave de la maladie que BA.1, mais cette découverte doit encore être confirmée. Une autre étude réalisée sur des hamsters (cf. D.Yamasoba et al., 2022) suggère que BA.2 déclenche une maladie plus grave que BA.1, mais il n'est pas prouvé que les effets sur les hamsters se manifestent également chez les humains.

En résumé, partout où ces variants sont présents, la population non vaccinée doit donc redoubler de prudence. Les dépistages et les contrôles ont donc été renforcés dans la plupart des pays ainsi que les mesures de protection sanitaire.

Comme évoqué plus haut, pour cette raison dans un communiqué publié le 25 janvier 2022, Pfizer et BioNTech ont annoncé le lancement d'un essai clinique d'un candidat vaccin adapté au variant Omicron qui sera testé sur 1420 volontaires âgés de 18 à 55 ans. Il devrait être disponible en mars ou avril 2022.

Toute journée de vaccination réalisée est une bataille gagnée contre le virus et l'espoir de nous rapprocher un peu plus de la fin du tunnel.

Mais ces contraintes sanitaires et leurs conséquences ainsi que les lenteurs des campagnes de vaccination dans certains pays ne sont pas les seuls soucis. Il faut aussi traiter et guérir les patients toujours hospitalisés et les Covid longs. Nous verrons que l'état de santé du patient affecte l'évolution de la maladie. On a également découvert que deux gènes humains, TYK2 et CCR2, sont impliqués dans la réponse inflammatoire et pourraient expliquer les formes sévères de la Covid-19 (cf. K.Baillie et al., 2020).

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